專(zhuān)利名稱(chēng)：復(fù)方當(dāng)歸注射劑新的給藥途徑及其制備工藝、新的適應(yīng)癥的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及中藥制劑復(fù)方當(dāng)歸注射劑新的給藥途徑及其制備工藝、新的適應(yīng)癥。
背景技術(shù)：
痛經(jīng)是月經(jīng)病中的常見(jiàn)癥狀之一，隨月經(jīng)周期反復(fù)發(fā)作，全球有80％的女人每月被痛經(jīng)困擾，而且其中超過(guò)50％屬于找不出原因，也無(wú)法徹底根治的原發(fā)性痛經(jīng)。嚴(yán)重困擾患者的正常生活。
目前，治療痛經(jīng)的中西藥很多，但是西藥具有一定的毒副作用，不宜長(zhǎng)期服用。中醫(yī)中藥在治療痛經(jīng)方面具有一定的優(yōu)勢(shì)，利用活血化瘀，祛瘀止痛的方法治療痛經(jīng)具有一定的療效。
但是，在臨床應(yīng)用方面復(fù)方當(dāng)歸注射液采用肌內(nèi)注射方法，通過(guò)組織吸收，速度較慢，劑量較小，而且既增加患者的痛苦，還會(huì)造成注射局部硬結(jié)，甚至腫痛，繼發(fā)感染，經(jīng)常打針還容易導(dǎo)致“臀肌攣縮癥”。該用藥方法明顯的限制其臨床應(yīng)用。因此，針對(duì)此問(wèn)題，我們開(kāi)發(fā)了靜脈給藥途徑，復(fù)方當(dāng)歸注射劑是在已有制劑復(fù)方當(dāng)歸注射液的基礎(chǔ)上組方，提取藥物活性物質(zhì)制成的純中藥制劑(供靜脈注射用)，系當(dāng)歸、川芎、紅花三味中草藥精制提煉而成的滅菌水溶液。方中當(dāng)歸甘補(bǔ)辛散，溫通而活血，行瘀消腫止痛；紅花味辛行散，善走心肝二經(jīng)，入血能活血通經(jīng)，祛瘀止痛；川芎既能活血又能行氣；為血中氣藥，且善“上行頭目，下調(diào)經(jīng)水，中開(kāi)郁結(jié)”。三者都有擴(kuò)張血管，改善局部微循環(huán)，增加局部血流量的作用，共奏活血通絡(luò)、消腫止痛功效。促進(jìn)損傷的組織細(xì)胞、血管、神經(jīng)根及髓鞘的修復(fù)和再生長(zhǎng)。因此，臨床廣泛用于治療慢性腰腿痛、肩周炎、坐骨神經(jīng)痛、肌肉勞損、關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)根炎、小兒麻痹后遺癥等，療效較好。靜脈注射既克服了肌內(nèi)注射吸收慢、起效時(shí)間長(zhǎng)的缺點(diǎn)。既增加了臨床有效劑量，又能夠較快吸收，血藥濃度較高，提高了生物利用度，增加了新的適應(yīng)癥，使臨床應(yīng)用更加方便，能夠更好地為患者服務(wù)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種關(guān)于復(fù)方當(dāng)歸注射液新的給藥途徑及其新的適應(yīng)癥。
本發(fā)明所涉及的復(fù)方當(dāng)歸注射劑主要用于靜脈滴注、靜脈推注、等多種靜脈給藥。
本發(fā)明的新適應(yīng)癥，指中風(fēng)偏癱、慢性腰腿痛、坐骨神經(jīng)痛、膝關(guān)節(jié)痛、肩周炎、關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)根炎、小兒麻痹后遺癥、橈骨莖突腱鞘炎、骶髂關(guān)節(jié)炎等疾病。
本發(fā)明所涉及的制劑類(lèi)型，包括小容量注射劑(注射液、注射用濃溶液)、大容量注射劑(5％葡萄糖注射液、0.9％氯化鈉注射液)及特殊類(lèi)型注射劑(凍干粉、無(wú)菌粉末)等劑型。
本發(fā)明所述制劑中可以含有賦形劑，賦形劑選自甘露醇、右旋糖苷、氯化鈉、甘氨酸、乳糖等。
本發(fā)明所述的制劑類(lèi)型，在制備過(guò)程中，必要時(shí)可加入適量的增溶劑，增溶劑選自poloxamer 188(F-68)、吐溫-80、EL(聚氧乙烯蓖麻油)。優(yōu)選poloxamer 188。
以上所述對(duì)中藥原料的提取、精制包括以下步驟a提取物的制備取當(dāng)歸、川芎，加水煎煮二次，每次2小時(shí)，合并煎液，濾過(guò)，濾液減壓濃縮至相對(duì)密度為1.27～1.30(80)的清膏，放冷，加乙醇使含醇量達(dá)65％，靜置過(guò)夜，濾過(guò)，濾液減壓回收乙醇并濃縮至相對(duì)密度為1.30(80℃)的稠膏，加3倍量水，充分?jǐn)嚢瑁洳?8小時(shí)，濾過(guò)，濾液減壓濃縮至相對(duì)密度為1.15(80℃)的清膏，備用；紅花加水煎煮二次，每次1小時(shí)，合并煎液，濾過(guò)，濾液濃縮至相對(duì)密度為1.25～1.30(80℃)的清膏，放冷，加乙醇使含醇量至65％，靜置過(guò)夜，濾過(guò)，濾液減壓濃縮至相對(duì)密度為1.20(80)的清膏，加乙醇使含醇量至70％，靜置過(guò)夜，濾過(guò)，濾液濃縮至相對(duì)密度為1.30(80℃)的稠膏，加3倍量水，充分?jǐn)嚢?，冷?8小時(shí)，濾過(guò)，濾液濃縮至相對(duì)密度為1.15(80℃)的清膏，與上述清膏合并，加2倍量水，充分?jǐn)嚢?，冷?4小時(shí)，濾過(guò)，濾液加普流羅尼F-68，濾液備用。
b用以上步驟得到的提取物作為注射劑用的活性原料，經(jīng)過(guò)制劑學(xué)常規(guī)技術(shù)制得注射劑；其中(1)注射液的制備步驟如下將以上提取物加注射用水至規(guī)定量，攪勻，用20％氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至7.0，濾過(guò)，灌封，滅菌，即得。
(2)凍干粉針的制備步驟如下將以上提取物加注射用水至規(guī)定量，攪勻，用20％氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至7.0，用0.45μm的微孔濾膜精濾，并用0.22μm的微孔濾膜進(jìn)行除菌過(guò)濾，濾液灌裝于10ml的西林瓶中，每瓶裝2～3ml。而后置于冷凍干燥箱中預(yù)凍3～5小時(shí)后抽真空。冷凝溫度保持不變，24小時(shí)后，開(kāi)箱，制成凍干品，壓蓋，蠟封，貼簽，即得；
(3)無(wú)菌粉末的制備步驟如下將以上提取物加注射用水至規(guī)定量，攪勻，用20％氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至7.0，濾液用無(wú)菌條件下的噴霧干燥塔進(jìn)行噴霧，制成無(wú)菌粉末，包裝，貼簽，即得；(4)注射用濃溶液的制備步驟如下將以上提取物加注射用水至規(guī)定量，攪勻，用20％氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至7.0，濾過(guò)，濾液在無(wú)菌條件下減壓濃縮至規(guī)定量，灌封，滅菌，即得。
(5)5％葡萄糖注射液的制備方法如下將以上提取物加適量葡萄糖，并加注射用水至規(guī)定量，攪勻，用20％氫氧化鈉溶液調(diào)pH值至7.0，反復(fù)濾過(guò)，至澄明，灌封、滅菌、即得。
(6)0.9％氯化鈉注射液的制備方法如下將以上提取物加適量氯化鈉，并加注射用水至規(guī)定量，攪勻，用20％氫氧化鈉溶液調(diào)pH值至7.0，反復(fù)濾過(guò)，至澄明，灌封、滅菌、即得。
以上配方組成中，中藥原料藥的重量是以生藥計(jì)算的，每1份可以是1克，也可以是公斤或噸，如果用克為單位，該配方組成可制成藥物制劑1000劑。所述1000劑指，制成的成品藥物制劑，如注射液1000支，凍干粉針是1000瓶，每次的用量是1～3支(或瓶)。
以上組成是按重量作為配比的，在生產(chǎn)時(shí)可按照相應(yīng)比例增大或減少，如大規(guī)模生產(chǎn)可以以公斤為單位，或以噸為單位，小規(guī)模生產(chǎn)也可以以毫克為單位，重量可以增大或者減小，但各組成之間的生藥材重量配比的比例不變。
本發(fā)明的復(fù)方當(dāng)歸制劑中的藥物提取成分，其在制劑中所占重量百分比可以是0.1～99.9％，其余為藥物可接受的載體。本發(fā)明的復(fù)方當(dāng)歸注射劑，以單位劑量形式存在，如針劑的每支，粉針的每瓶等。
本發(fā)明復(fù)方當(dāng)歸注射劑，制備的液體單位劑型含有本發(fā)明的活性物質(zhì)和無(wú)菌載體。根據(jù)載體和濃度，可以將此化合物懸浮或者溶解。溶液的制備通常是通過(guò)將活性物質(zhì)溶解在一種載體中，在將其裝入一種適宜的小瓶或安瓿前過(guò)濾消毒，然后密封。輔料例如一種局部麻醉劑、防腐劑和緩沖劑也可以溶解在這種載體中。為了提高其穩(wěn)定性，可在裝入小瓶以后將這種組合物冰凍，并在真空下將水除去。
本發(fā)明復(fù)方當(dāng)歸注射制劑，如注射液，在使用時(shí)可以用一次性注射器吸取1～3支，采用肌肉注射，也可以將藥物液體用0.9％生理鹽水10～40ml稀釋后，靜脈注射，在5～8分鐘內(nèi)緩慢推注；也可以稀釋于0.9％氯化鈉注射液或5％葡萄糖注射液250～500ml，靜脈滴入。對(duì)于凍干粉針劑，可以用滅菌注射用水溶解后，采用上述方法給藥。
以下通過(guò)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)說(shuō)明本發(fā)明的有益效果
為了證明新的給藥途徑和原來(lái)該藥途徑的療效是否等效，抑或是哪一種更有效，我們做了臨床前的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，具體方法與結(jié)果如下一、對(duì)縮宮素所致小鼠痛經(jīng)反應(yīng)的影響雌性小鼠，25～30g 30只，隨機(jī)分三組(1)對(duì)照組(給予等容積的蒸餾水)；(2)復(fù)方當(dāng)歸注射液0.5ml·kg-1肌內(nèi)注射。(3)0.5ml·kg-1尾靜脈給藥。各組每日給藥1次，連續(xù)給藥4次，分別于給藥的第2，3d，每組小鼠均給予己烯雌酚0.5mg/kg，皮下注射，禁食10h。末次給藥90min，給予縮宮素1u/kg，腹腔注射，觀察由于子宮過(guò)度收縮，小鼠“痛經(jīng)”樣反應(yīng)出現(xiàn)的潛伏期，t檢驗(yàn)進(jìn)行組間統(tǒng)計(jì)比較，結(jié)果見(jiàn)表1。由表1知，肌內(nèi)組與靜脈組均對(duì)縮宮素所致小鼠痛經(jīng)樣反應(yīng)有明顯的緩解作用，延長(zhǎng)其反應(yīng)潛伏期，以靜脈組效果更明顯。
表1對(duì)縮宮素致小鼠痛經(jīng)樣反應(yīng)的影響(x±s)

二、對(duì)持續(xù)機(jī)械勞損加冰敷所致肩周炎的影響1、動(dòng)物模型與分組選擇4～6月的腱康家兔54只，雌雄不分，體重2.5±0.5kg。取右側(cè)肩部外側(cè)以Na2S脫毛，脫毛面積7×7cm2。以持續(xù)機(jī)械勞損加冰敷制成肩周炎模型。
模型兔隨機(jī)分為3組，每組18只。(1)對(duì)照組(給予等容積的蒸餾水)；(2)復(fù)方當(dāng)歸注射液0.5ml·kg-1肌內(nèi)注射。(3)0.5ml·kg-1尾靜脈給藥。各組每日給藥1次。
2、代測(cè)標(biāo)本 各組分別于治療后3d、7d、14d處死家兔，取腱、患側(cè)肱二頭肌腱，用組織剪細(xì)心剝離其上附著的腱周組織，每條肌健均在同一部位取材2小塊，稱(chēng)濕重后，立即放入5倍體積冰蒸餾水中孕洗12小時(shí)。一塊組織用于羥脯氨酸測(cè)定，另一塊用于DNA和蛋白質(zhì)測(cè)定。
3、模兔肌腱組織中羥脯氨酸含量測(cè)定取出經(jīng)冰蒸餾水孕洗的肌腱組織按1∶1量加入0.5ml/L乙酸制成勻漿。離心20分鐘，取上清液，加入氯化鈉，使其濃度達(dá)到5％，充分離心后，調(diào)節(jié)PH值，再加入等量的蒸餾水稀釋、過(guò)濾，取濾液加入樣品管中，標(biāo)準(zhǔn)管加入羥脯氨酸標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)用液，空白管加入蒸餾水。然后，每管內(nèi)加入檸檬緩沖液充分氧化，再加入過(guò)氯酸混勻中止氧化?？瞻坠苷{(diào)零，在721分光光度計(jì)比色，計(jì)算光密度值。
表2各組肌腱中羥脯氨酸含量(ug/mg)

注兩組與對(duì)照組比較P＜0.05 靜脈組與肌內(nèi)組比較P＜0.05由表2可見(jiàn)，靜脈給藥組羥脯氨酸含量最低，在治療的各個(gè)階段與腱側(cè)相比，無(wú)明顯差異，肌內(nèi)給藥組次之，治療后第14天趨于正常，兩種給藥方式相比具有明顯的差異，對(duì)照組明顯高于健側(cè)，統(tǒng)計(jì)學(xué)處理有顯著性差異。
4、模兔肌腱組織中DNA含量測(cè)定將冰蒸餾水孕洗的肌腱組織取出，加入檸檬酸后，再調(diào)PH值，離心，加入蒸餾水洗滌，離心，取上清夜按紫外吸收法測(cè)定。選用光程為1Cm的石英比色杯，在260毫微米下測(cè)定其光密度值。結(jié)果如表3。
表3各組肌腱中DNA含量(ug/mg)

注兩組與對(duì)照組比較P＜0.05 靜脈組與肌內(nèi)組比較P＜0.05由表3可以看出，靜脈給藥組DNA含量最低，在治療的7天至14天與腱側(cè)相比，無(wú)明顯差異，肌內(nèi)給藥組次之，治療后第14天時(shí)趨于正常，兩種給藥方式相比具有明顯的差異，而在治療的各個(gè)階段，對(duì)照組都明顯高于健側(cè)，統(tǒng)計(jì)學(xué)處理有顯著性差異。
5、模兔肌腱組織中蛋白質(zhì)含量的測(cè)定取DNA測(cè)定剩下的沉淀物，加入0.5的NaOH5ml，充分溶解后，根據(jù)蛋白質(zhì)在280nm處為最大吸收率，標(biāo)準(zhǔn)管用結(jié)晶牛血清白蛋白溶液，比色杯選用光程為1Cm的石英杯，計(jì)算其光密度值。
表4各組肌腱中蛋白質(zhì)含量(ug/mg)

注兩組與對(duì)照組比較P＜0.05 靜脈組與肌內(nèi)組比較P＜0.05由表4中可以看出，靜脈給藥組蛋白質(zhì)含量與健側(cè)比，無(wú)明顯差異，肌內(nèi)給藥組與靜脈給藥組比具有明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)照組的蛋白質(zhì)含量在這里的各個(gè)階段明顯高于健側(cè)。
本實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明靜脈給藥組中的羥脯氨酸的含量在治療的各時(shí)相都明顯低于肌內(nèi)給藥組和對(duì)照組，與健側(cè)比無(wú)明顯差異，提示靜脈給藥相比肌內(nèi)給藥能夠明顯減少乃至消除肌腱與腱周組織的粘連及退行性變。其療效機(jī)理是這一給藥途徑可影響膠原粘連過(guò)程中羥脯氨酸產(chǎn)生原膠原的過(guò)程。
DNA和蛋白質(zhì)測(cè)定結(jié)果表明，靜脈給藥組在治療各時(shí)相含量持續(xù)低于肌內(nèi)給藥組和對(duì)照組，說(shuō)明模兔患肩組織的變性和粘連趨于停止。而對(duì)照組由于勞損肌腱無(wú)菌性炎癥無(wú)減輕，肌周組織持續(xù)明顯與肌腱粘連。
三、毒理學(xué)研究急性毒性試驗(yàn)表明，小鼠尾靜脈注射復(fù)方當(dāng)歸注射液未能測(cè)出LD50；長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)小鼠分組，每日尾靜脈注射一次，連注90d，結(jié)果，給藥組小鼠與對(duì)照組小鼠在活動(dòng)、采食、飲水、體重及實(shí)質(zhì)臟器病理檢查和病理組織學(xué)等多項(xiàng)觀測(cè)指標(biāo)進(jìn)行檢測(cè)，試驗(yàn)結(jié)果均未發(fā)現(xiàn)任何毒副反應(yīng)；血象及肝腎功能指標(biāo)與對(duì)照組均無(wú)明顯差異。
本藥物的血管刺激性、過(guò)敏和溶血試驗(yàn)均呈陰性。
綜上所述，復(fù)方當(dāng)歸注射液是一種較好的治療中風(fēng)偏癱、腰椎間盤(pán)突出、慢性腰腿痛、肩周炎、坐骨神經(jīng)痛、肌肉勞損等疾病的藥物，且改變?cè)瓉?lái)的肌內(nèi)給藥為靜脈給藥，能夠明顯增加其活血通絡(luò)、消腫止痛等臨床療效，加之無(wú)明顯的毒性，長(zhǎng)期應(yīng)用安全，因此，值得臨床進(jìn)一步推廣應(yīng)用。
具體實(shí)施例方式以下通過(guò)實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，包括但不限于下列實(shí)施例。
實(shí)施例1本發(fā)明注射液的的制備方法.
處方當(dāng)歸 100g 川芎 100g 紅花 100g
普流羅尼F-68 4g制成 1000ml制備方法取當(dāng)歸、川芎，加水煎煮二次，每次2小時(shí)，合并煎液，濾過(guò)，濾液減壓濃縮至相對(duì)密度為1.27～1.30(80)的清膏，放冷，加乙醇使含醇量達(dá)65％，靜置過(guò)夜，濾過(guò)，濾液減壓回收乙醇并濃縮至相對(duì)密度為1.30(80℃)的稠膏，加3倍量水，充分?jǐn)嚢瑁洳?8小時(shí)，濾過(guò)，濾液減壓濃縮至相對(duì)密度為1.15(80℃)的清膏，備用；紅花加水煎煮二次，每次1小時(shí)，合并煎液，濾過(guò)，濾液濃縮至相對(duì)密度為1.25～1.30(80℃)的清膏，放冷，加乙醇使含醇量至65％，靜置過(guò)夜，濾過(guò)，濾液減壓濃縮至相對(duì)密度為1.20(80)的清膏，加乙醇使含醇量至70％，靜置過(guò)夜，濾過(guò)，濾液濃縮至相對(duì)密度為1.30(80℃)的稠膏，加3倍量水，充分?jǐn)嚢?，冷?8小時(shí)，濾過(guò)，濾液濃縮至相對(duì)密度為1.15(80℃)的清膏，與上述清膏合并，加2倍量水，充分?jǐn)嚢瑁洳?4小時(shí)，濾過(guò)，濾液加普流羅尼F-68，加注射用水至規(guī)定量，攪勻，用20％氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至7.0，濾過(guò)，灌封，滅菌，即得。
實(shí)施例2本發(fā)明凍干粉針的制備方法.
處方當(dāng)歸 200g 川芎 200g 紅花 200g普流羅尼F-68 8g 甘露醇 70g制成 1000瓶制備方法取當(dāng)歸、川芎，加水煎煮二次，每次2小時(shí)，合并煎液，濾過(guò)，濾液減壓濃縮至相對(duì)密度為1.27～1.30(80)的清膏，放冷，加乙醇使含醇量達(dá)65％，靜置過(guò)夜，濾過(guò)，濾液減壓回收乙醇并濃縮至相對(duì)密度為1.30(80℃)的稠膏，加3倍量水，充分?jǐn)嚢?，冷?8小時(shí)，濾過(guò)，濾液減壓濃縮至相對(duì)密度為1.15(80℃)的清膏，備用；紅花加水煎煮二次，每次1小時(shí)，合并煎液，濾過(guò)，濾液濃縮至相對(duì)密度為1.25～1.30(80℃)的清膏，放冷，加乙醇使含醇量至65％，靜置過(guò)夜，濾過(guò)，濾液減壓濃縮至相對(duì)密度為1.20(80)的清膏，加乙醇使含醇量至70％，靜置過(guò)夜，濾過(guò)，濾液濃縮至相對(duì)密度為1.30(80℃)的稠膏，加3倍量水，充分?jǐn)嚢瑁洳?8小時(shí)，濾過(guò)，濾液濃縮至相對(duì)密度為1.15(80℃)的清膏，與上述清膏合并，加2倍量水，充分?jǐn)嚢瑁洳?4小時(shí)，濾過(guò)，濾液加普流羅尼F-68、處方量賦型劑甘露醇，然后加注射用水至規(guī)定量，攪勻，用20％氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至7.0，用0.45μm的微孔濾膜精濾，并用0.22μm的微孔濾膜進(jìn)行除菌過(guò)濾，濾液灌裝于10ml的西林瓶中，每瓶裝2～3ml。而后置于冷凍干燥箱中預(yù)凍3～5小時(shí)后抽真空。冷凝溫度保持不變，24小時(shí)后，開(kāi)箱，制成凍干品，壓蓋，蠟封，貼簽，即得；實(shí)施例3本發(fā)明無(wú)菌粉末的制備方法.
處方當(dāng)歸 200g 川芎 200g 紅花 200g普流羅尼F-68 8g 右旋糖苷-40 80g注射用水 加至 1000支制備方法取當(dāng)歸、川芎，加水煎煮二次，每次2小時(shí)，合并煎液，濾過(guò)，濾液減壓濃縮至相對(duì)密度為1.27～1.30(80)的清膏，放冷，加乙醇使含醇量達(dá)65％，靜置過(guò)夜，濾過(guò)，濾液減壓回收乙醇并濃縮至相對(duì)密度為1.30(80℃)的稠膏，加3倍量水，充分?jǐn)嚢?，冷?8小時(shí)，濾過(guò)，濾液減壓濃縮至相對(duì)密度為1.15(80℃)的清膏，備用；紅花加水煎煮二次，每次1小時(shí)，合并煎液，濾過(guò)，濾液濃縮至相對(duì)密度為1.25～1.30(80℃)的清膏，放冷，加乙醇使含醇量至65％，靜置過(guò)夜，濾過(guò)，濾液減壓濃縮至相對(duì)密度為1.20(80)的清膏，加乙醇使含醇量至70％，靜置過(guò)夜，濾過(guò)，濾液濃縮至相對(duì)密度為1.30(80℃)的稠膏，加3倍量水，充分?jǐn)嚢瑁洳?8小時(shí)，濾過(guò)，濾液濃縮至相對(duì)密度為1.15(80℃)的清膏，與上述清膏合并，加2倍量水，充分?jǐn)嚢瑁洳?4小時(shí)，濾過(guò)，濾液加普流羅尼F-68，處方量賦型劑右旋糖苷-40，加注射用水至規(guī)定量，攪勻，用20％氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至7.0，濾液用無(wú)菌條件下的噴霧干燥塔進(jìn)行噴霧，制成無(wú)菌粉末，包裝，貼簽，即得；實(shí)施例4本發(fā)明注射用濃溶液的制備方法.
處方當(dāng)歸 200g 川芎 200g 紅花 200g普流羅尼F-68 8g制成 1000ml制備方法取當(dāng)歸、川芎，加水煎煮二次，每次2小時(shí)，合并煎液，濾過(guò)，濾液減壓濃縮至相對(duì)密度為1.27～1.30(80)的清膏，放冷，加乙醇使含醇量達(dá)65％，靜置過(guò)夜，濾過(guò)，濾液減壓回收乙醇并濃縮至相對(duì)密度為1.30(80℃)的稠膏，加3倍量水，充分?jǐn)嚢?，冷?8小時(shí)，濾過(guò)，濾液減壓濃縮至相對(duì)密度為1.15(80℃)的清膏，備用；紅花加水煎煮二次，每次1小時(shí)，合并煎液，濾過(guò)，濾液濃縮至相對(duì)密度為1.25～1.30(80℃)的清膏，放冷，加乙醇使含醇量至65％，靜置過(guò)夜，濾過(guò)，濾液減壓濃縮至相對(duì)密度為1.20(80)的清膏，加乙醇使含醇量至70％，靜置過(guò)夜，濾過(guò)，濾液濃縮至相對(duì)密度為1.30(80℃)的稠膏，加3倍量水，充分?jǐn)嚢?，冷?8小時(shí)，濾過(guò)，濾液濃縮至相對(duì)密度為1.15(80℃)的清膏，與上述清膏合并，加2倍量水，充分?jǐn)嚢?，冷?4小時(shí)，濾過(guò)，濾液加普流羅尼F-68，加注射用水至規(guī)定量，攪勻，用20％氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至7.0，濾過(guò)，濾液在無(wú)菌條件下減壓濃縮至規(guī)定量，灌封，滅菌，即得。
實(shí)施例5本發(fā)明5％葡萄糖注射液的制備方法.
處方當(dāng)歸 100g 川芎 100g 紅花 100g普流羅尼F-68 4g 葡萄糖 50g制成 1000ml制備方法取當(dāng)歸、川芎，加水煎煮二次，每次2小時(shí)，合并煎液，濾過(guò)，濾液減壓濃縮至相對(duì)密度為1.27～1.30(80)的清膏，放冷，加乙醇使含醇量達(dá)65％，靜置過(guò)夜，濾過(guò)，濾液減壓回收乙醇并濃縮至相對(duì)密度為1.30(80℃)的稠膏，加3倍量水，充分?jǐn)嚢?，冷?8小時(shí)，濾過(guò)，濾液減壓濃縮至相對(duì)密度為1.15(80℃)的清膏，備用；紅花加水煎煮二次，每次1小時(shí)，合并煎液，濾過(guò)，濾液濃縮至相對(duì)密度為1.25～1.30(80℃)的清膏，放冷，加乙醇使含醇量至65％，靜置過(guò)夜，濾過(guò)，濾液減壓濃縮至相對(duì)密度為1.20(80)的清膏，加乙醇使含醇量至70％，靜置過(guò)夜，濾過(guò)，濾液濃縮至相對(duì)密度為1.30(80℃)的稠膏，加3倍量水，充分?jǐn)嚢?，冷?8小時(shí)，濾過(guò)，濾液濃縮至相對(duì)密度為1.15(80℃)的清膏，與上述清膏合并，加2倍量水，充分?jǐn)嚢?，冷?4小時(shí)，濾過(guò)，濾液加普流羅尼F-68，加適量葡萄糖，并加注射用水至規(guī)定量，攪勻，用20％氫氧化鈉溶液調(diào)pH值至7.0，反復(fù)濾過(guò)，至澄明，灌封、滅菌、即得。
實(shí)施例6本發(fā)明0.9％氯化鈉注射液的制備方法.
處方當(dāng)歸 100g 川芎 100g 紅花 100g普流羅尼F-68 4g 氯化鈉 9g制成 1000ml制備方法取當(dāng)歸、川芎，加水煎煮二次，每次2小時(shí)，合并煎液，濾過(guò)，濾液減壓濃縮至相對(duì)密度為1.27～1.30(80)的清膏，放冷，加乙醇使含醇量達(dá)65％，靜置過(guò)夜，濾過(guò)，濾液減壓回收乙醇并濃縮至相對(duì)密度為1.30(80℃)的稠膏，加3倍量水，充分?jǐn)嚢?，冷?8小時(shí)，濾過(guò)，濾液減壓濃縮至相對(duì)密度為1.15(80℃)的清膏，備用；紅花加水煎煮二次，每次1小時(shí)，合并煎液，濾過(guò)，濾液濃縮至相對(duì)密度為1.25～1.30(80℃)的清膏，放冷，加乙醇使含醇量至65％，靜置過(guò)夜，濾過(guò)，濾液減壓濃縮至相對(duì)密度為1.20(80)的清膏，加乙醇使含醇量至70％，靜置過(guò)夜，濾過(guò)，濾液濃縮至相對(duì)密度為1.30(80℃)的稠膏，加3倍量水，充分?jǐn)嚢?，冷?8小時(shí)，濾過(guò)，濾液濃縮至相對(duì)密度為1.15(80℃)的清膏，與上述清膏合并，加2倍量水，充分?jǐn)嚢?，冷?4小時(shí)，濾過(guò)，濾液加普流羅尼F-68，加適量氯化鈉，并加注射用水至規(guī)定量，攪勻，用20％氫氧化鈉溶液調(diào)pH值至7.0，反復(fù)濾過(guò)，至澄明，灌封、滅菌、即得。
權(quán)利要求
1一種復(fù)方當(dāng)歸注射劑，其特征在于由下述重量配比的原料制成當(dāng)歸50～200份 川芎50～200份 紅花50～200份。
2權(quán)利要求1的注射劑，其特征在于，由下述重量配比的原料制成當(dāng)歸100份 川芎100份 紅花100份。
3權(quán)利要求2的注射制劑，其特征在于，包括小容量注射劑(注射液、注射用濃溶液)、大容量注射劑(5％葡萄糖注射液、0.9％氯化鈉注射液)及特殊類(lèi)型注射劑(凍干粉、無(wú)菌粉末)等劑型。
4權(quán)利要求3所述制劑中可以含有賦形劑，賦形劑選自甘露醇、右旋糖苷、氯化鈉、甘氨酸、乳糖等。
5權(quán)利要求3所述的制劑類(lèi)型，在制備過(guò)程中，必要時(shí)可加入適量的增溶劑，增溶劑選自poloxamer 188(F-68)、吐溫-80、EL(聚氧乙烯蓖麻油)。優(yōu)選poloxamer 188。
6權(quán)利要求2的新的給藥途徑，指復(fù)方當(dāng)歸注射劑用于靜脈滴注、靜脈推注、等多種靜脈給藥。
7權(quán)利要求2新適應(yīng)癥，指中風(fēng)偏癱、慢性腰腿痛、坐骨神經(jīng)痛、神經(jīng)根炎、小兒麻痹后遺癥、橈骨莖突腱鞘炎、肩周炎、關(guān)節(jié)炎、骶髂關(guān)節(jié)炎、膝關(guān)節(jié)痛等疾病。
8權(quán)利要求1-7任何一項(xiàng)注射劑的制備方法，其特征在于，經(jīng)過(guò)以下步驟a提取物的制備取當(dāng)歸、川芎，加水煎煮二次，每次2小時(shí)，合并煎液，濾過(guò)，濾液減壓濃縮至相對(duì)密度為1.27～1.30(80)的清膏，放冷，加乙醇使含醇量達(dá)65％，靜置過(guò)夜，濾過(guò)，濾液減壓回收乙醇并濃縮至相對(duì)密度為1.30(80℃)的稠膏，加3倍量水，充分?jǐn)嚢?，冷?8小時(shí)，濾過(guò)，濾液減壓濃縮至相對(duì)密度為1.15(80℃)的清膏，備用；紅花加水煎煮二次，每次1小時(shí)，合并煎液，濾過(guò)，濾液濃縮至相對(duì)密度為1.25～1.30(80℃)的清膏，放冷，加乙醇使含醇量至65％，靜置過(guò)夜，濾過(guò)，濾液減壓濃縮至相對(duì)密度為1.20(80)的清膏，加乙醇使含醇量至70％，靜置過(guò)夜，濾過(guò)，濾液濃縮至相對(duì)密度為1.30(80℃)的稠膏，加3倍量水，充分?jǐn)嚢?，冷?8小時(shí)，濾過(guò)，濾液濃縮至相對(duì)密度為1.15(80℃)的清膏，與上述清膏合并，加2倍量水，充分?jǐn)嚢?，冷?4小時(shí)，濾過(guò)，濾液加普流羅尼F-68，濾液備用。b用以上步驟得到的提取物作為注射劑用的活性原料，經(jīng)過(guò)制劑學(xué)常規(guī)技術(shù)制得注射劑。
9權(quán)利要求8的制備方法，其特征在于，其中i.注射液的制備步驟如下將以上提取物加注射用水至規(guī)定量，攪勻，用20％氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至7.0，濾過(guò)，灌封，滅菌，即得。ii.凍干粉針的制備步驟如下將以上提取物加注射用水至規(guī)定量，攪勻，用20％氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至7.0，用0.45μm的微孔濾膜精濾，并用0.22μm的微孔濾膜進(jìn)行除菌過(guò)濾，濾液灌裝于10ml的西林瓶中，每瓶裝2～3ml。而后置于冷凍干燥箱中預(yù)凍3～5小時(shí)后抽真空。冷凝溫度保持不變，24小時(shí)后，開(kāi)箱，制成凍干品，壓蓋，蠟封，貼簽，即得；iii.無(wú)菌粉末的制備步驟如下將以上提取物加注射用水至規(guī)定量，攪勻，用20％氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至7.0，濾液用無(wú)菌條件下的噴霧干燥塔進(jìn)行噴霧，制成無(wú)菌粉末，包裝，貼簽，即得；iv.注射用濃溶液的制備步驟如下將以上提取物加注射用水至規(guī)定量，攪勻，用20％氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至7.0，濾過(guò)，濾液在無(wú)菌條件下減壓濃縮至規(guī)定量，灌封，滅菌，即得。v.5％葡萄糖注射液的制備方法如下將以上提取物加適量葡萄糖，并加注射用水至規(guī)定量，攪勻，用20％氫氧化鈉溶液調(diào)pH值至7.0，反復(fù)濾過(guò)，至澄明，灌封、滅菌、即得。vi.0.9％氯化鈉注射液的制備方法如下將以上提取物加適量氯化鈉，并加注射用水至規(guī)定量，攪勻，用20％氫氧化鈉溶液調(diào)pH值至7.0，反復(fù)濾過(guò)，至澄明，灌封、滅菌、即得。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種治療痛經(jīng)、經(jīng)閉、跌打損傷、中風(fēng)偏癱、慢性腰腿痛、坐骨神經(jīng)痛、神經(jīng)根炎等疾病的中藥注射劑的制備工藝及其新的給藥途徑、新的適應(yīng)癥。該注射劑以當(dāng)歸、川芎、紅花為原料；本發(fā)明注射用濃溶液、凍干粉、無(wú)菌粉末、5％葡萄糖注射液、0.9％氯化鈉注射液，是將當(dāng)歸、川芎，加水煎煮二次，醇沉、濾過(guò)，濾液減壓濃縮；紅花加水煎煮二次，醇沉、濾過(guò)，濾液減壓濃縮，合并溶液加普流羅尼F－68及活性炭(同時(shí)可根據(jù)制劑需要加入藥物可接受的賦型劑)攪拌，濾過(guò)，濾液調(diào)pH值至7.5～8.0，加注射用水至規(guī)定量，用微孔濾膜(0.22μm)濾至澄明，按照制劑學(xué)的常規(guī)技術(shù)制成；新的給藥途徑供靜脈注射用；新的適應(yīng)癥中風(fēng)偏癱、慢性腰腿痛、坐骨神經(jīng)痛、神經(jīng)根炎、肩周炎、關(guān)節(jié)炎、等疾病。
文檔編號(hào)A61K36/23GK1742771SQ20051008773
公開(kāi)日2006年3月8日 申請(qǐng)日期2005年8月8日 優(yōu)先權(quán)日2005年8月8日
發(fā)明者劉露 申請(qǐng)人:北京阜康仁生物制藥科技有限公司