專利名稱：靶向β淀粉樣蛋白顯像劑的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于顯像劑領(lǐng)域，具體涉及一種靶向0淀粉樣蛋白顯像劑的制備方法。
背景技術(shù)：
阿爾茨海默病(AD)以德國(guó)精神病學(xué)家Alois Alzheimer名字命名的疾病，是一種退變性腦神經(jīng)系統(tǒng)疾病，是老年癡呆的主要類型，主要臨床表現(xiàn)為記憶力逐漸減退、時(shí)間空間定向能力減弱、自理能力喪失，性格淡漠孤僻以及認(rèn)知功能障礙等，晚期患者可危及生命[1_5]，對(duì)老年人的生活質(zhì)量和身體及心理健康產(chǎn)生了嚴(yán)重的影響。隨著科學(xué)的發(fā)展，社會(huì)的進(jìn)步，人們生活水平提高，生活條件也得到了很大的改善，醫(yī)療技術(shù)不斷發(fā)展進(jìn)步，以致世界人均壽命延長(zhǎng)，老年人人口數(shù)量也迅速增長(zhǎng)，總?cè)丝诖笥?0歲人口比例逐年增長(zhǎng)，因此，AD死亡率和患病率也逐年上升，給社會(huì)和家庭造成了非常沉重的負(fù)擔(dān)。流行病學(xué)研究結(jié)果表明，老年癡呆已成為發(fā)達(dá)國(guó)家僅次于癌癥、中風(fēng)、心臟病之后引起老年人死亡的第4位死因。近年來，全世界大約有數(shù)千萬老年人正在遭受AD的折磨，普遍發(fā)生于世界各個(gè)國(guó)家、地區(qū)。據(jù)美國(guó)對(duì)AD患者的調(diào)查研究表明，在美國(guó)大約有450萬老年人患有阿爾茨海默病，其中65歲以上患病率為10%，70歲以上患病率為15%，85歲以上患病率為30%。截止2011年，據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，中國(guó)患病人數(shù)為600萬-800萬以上，占世界所有患病人數(shù)的四分之一，至2050年，世界患AD的人數(shù)可能會(huì)增加2倍。據(jù)美國(guó)衛(wèi)生和公眾服務(wù)部調(diào)查，2012和2013年，財(cái)政部將達(dá)到一個(gè)難以置信的數(shù)據(jù)1.3億美元用于AD治療的研究，比當(dāng)前每年用于老年癡呆癥研究預(yù)算又增加了 25%以上，給社會(huì)帶來了沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。AD臨床表現(xiàn)比較隱匿，病程緩慢，逐漸發(fā)展且不可逆，偶伴有間歇性，發(fā)病后15-25年因各種并發(fā)癥而導(dǎo)致死亡[15]。其發(fā)病早期癥狀與其他癡呆相似，例如:抑郁癥引起的假性癡呆、血管性癡呆及其他原因(中毒、腦積水、腦外傷)引起的癡呆，往往容易被患者及家人忽視，難以確定病期 ，等癡呆癥狀明顯時(shí)治療，已屬晚期，治療效果較差，所以早期診斷AD顯得尤為重要。目前，AD發(fā)病機(jī)理的研究表明，細(xì)胞外P-淀粉樣斑塊沉積(又稱老年斑)和細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)纖維纏結(jié)是AD臨床上兩個(gè)主要的病理特征，其中腦組織中￠-淀粉樣蛋白(^-Amyloid, A^)的大量沉積是導(dǎo)致AD的核心所在。近年來，隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展和對(duì)AD致病原理研究的深入，分子影像學(xué)例如PET、SPECT、MRI等廣泛應(yīng)用于AD的早期診斷，從而對(duì)靶向AP分子顯影劑的設(shè)計(jì)與合成成為了科學(xué)研究的熱點(diǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種靶向P淀粉樣蛋白顯像劑的制備方法，本發(fā)明所制備的顯像劑粒徑小，有利于穿透血腦屏障，并且分布均勻，穩(wěn)定性強(qiáng)。為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明的技術(shù)方案如下:本發(fā)明涉及1.靶向P淀粉樣蛋白顯像劑的制備方法，其特征在于包括如下步驟:(I)制備油酸修飾的四氧化三鐵納米離子:采用高溫?zé)岱纸夥?，以三乙酰丙酮鐵為鐵源，以二芐醚為有機(jī)溶劑，1,2- 二羥基十六烷為還原劑，油酸油胺為表面活性劑，在180-220°C下加熱1-3小時(shí)，將有機(jī)金屬前驅(qū)體部分Fe3+還原為Fe2+，再加熱到280_320°C下回流0.5-1.5小時(shí),合成平均粒徑為5-7nm的油酸修飾的四氧化三鐵納米粒子；(2)采用如下所示的流程合成目標(biāo)化合物5:
權(quán)利要求
1.靶向0淀粉樣蛋白顯像劑的制備方法，其特征在于包括如下步驟: (1)制備油酸修飾的四氧化三鐵納米離子:采用高溫?zé)岱纸夥?，以三乙酰丙酮鐵為鐵源，以二芐醚為有機(jī)溶劑，1，2-二羥基十六烷為還原劑，油酸油胺為表面活性劑，在180-220°C下加熱1-3小時(shí)，將有機(jī)金屬前驅(qū)體部分Fe3+還原為Fe2+，再加熱到280_320°C下回流0.5-1.5小時(shí),合成平均粒徑為5-7nm的油酸修飾的四氧化三鐵納米粒子； (2)采用如下所示的流程合成目標(biāo)化合物5:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，所述的目標(biāo)化合物5修飾的四氧化三鐵納米粒子的平均粒徑在10_13nm之間,優(yōu)選的,至少80%的納米粒子的粒徑介于10_13nm之間。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述的合成靶向3淀粉樣蛋白顯像劑的步驟包括: ①稱取油酸修飾的磁性四氧化三鐵納米粒子溶于甲苯中； ②稱取目標(biāo)化合物5溶于三氯甲烷中，加入到上述的甲苯溶液中并混合均勻； ③通入氮?dú)猓叵麓帕嚢?0-28h，反應(yīng)結(jié)束后，加入無水乙醇沉淀； ④將得到的混合物離心處理得到黑色沉淀物； ⑤黑色固體溶解在正己烷中，再離心，除去不溶性雜質(zhì)； ⑥向正己烷分散液中加入無水乙醇，沉淀，離心，真空干燥箱中50-70°C下干燥l_3h，得到目標(biāo)化合物修飾的磁性四氧化三鐵納米粒子。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述的目標(biāo)化合物修飾的磁性四氧化三鐵納米粒子發(fā)X射線衍射峰在2 0 = 30.39。,35.78。,43.44。,53.72。,57.46。和.62.73°處具有特征峰。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任意一項(xiàng)所述的制備方法，其特征在于所述的目標(biāo)化合物修飾的磁性四氧化 三鐵納米粒子在室溫下至少能穩(wěn)定存在七天以上。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種靶向β淀粉樣蛋白顯像劑的制備方法，包括制備油酸修飾的四氧化三鐵納米離子；合成目標(biāo)化合物；利用配體交換反應(yīng)合成靶向β淀粉樣蛋白顯像劑。本發(fā)明的方法所制備的納米粒子粒徑分布窄，主要大小的粒徑分布大約在80％；所制備的納米顆粒粒徑分布均勻，且分散性好，穩(wěn)定性好。
文檔編號(hào)A61K49/10GK103143040SQ20131003722
公開日2013年6月12日 申請(qǐng)日期2013年1月31日 優(yōu)先權(quán)日2013年1月31日
發(fā)明者張冬, 法煥寶, 周靜婷, 文利 申請(qǐng)人:中國(guó)人民解放軍第三軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院