專利名稱：河豚魚肝油在制備治療藥物依賴性的藥物中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及河豚魚肝油的藥物新用途，具體講是河豚魚肝油在制備治療藥物依賴性的藥物中的應(yīng)用，屬于藥物發(fā)明領(lǐng)域。
本發(fā)明涉及到的河豚，亦稱河鲀。已知全世界大約有30余種河豚，廣泛分布于中國沿海，日本沿海，太平洋，印度洋，地中海等海域，但作為可生產(chǎn)的資源來講，大約中國占有世界的70％以上。有記載的資料表明中國年產(chǎn)量曾達到4萬噸，但近年來隨著海洋污染嚴(yán)重，捕撈過度，河豚的年產(chǎn)量銳減。但產(chǎn)量也在5千噸以上。屹今為止，我國發(fā)現(xiàn)的東方豚品種有豹紋東方豚 Fugupardalis紫色東方豚 Fuguporphyreus蟲紋東方豚 Fuguvermicularis星點東方豚 Fuguniphobles弓斑東方豚 Fuguocellatus墨綠東方豚 Fugubasilewskianus網(wǎng)紋東方豚 Fugureticularis假晴東方豚 Fugupseudommus(即阿氏F.abbotti)紅鰭東方豚 Fugurubripes菊黃東方豚 Fuguflavidus暗紋東方豚 Fuguobscurus雙斑東方豚 Fugubimaculatus條紋東方豚 Fuguxamthopterus鉛點東方豚 Fugualboplumbeus橫紋東方豚 Fuguoblongus以上15種東方豚常見，罕見的有如下三種雜斑東方豚 Fugupoecilonotus背斑東方豚 Fugustictonotus金色東方豚 Fuguchrysops據(jù)考古學(xué)研究，大約在新石器時代，日本人的祖先就將河豚魚作為食物，因為河豚的特殊魚骨與其它魚區(qū)別顯著。河豚魚骨頻繁發(fā)現(xiàn)于古墓之中，也許新石器時代的日本大和民族就與之結(jié)下了不解這緣。公元前3100年左右的古埃及法老王的墓碑上象形文字也還清晰可見，因為河豚有其特殊的膨脹腹部的特點。河豚魚含劇毒也是在遙遠的古代就已知道。兩千年前的中國古書《山海經(jīng)》之北山經(jīng)中就有如下記載“(少陽之山)敦水出焉，東流注於雁門之水，其中多
之魚，食之殺人?！薄渡胶＝?jīng)》中的
即河豚。而且古人已經(jīng)知道河豚魚并非全身有毒，其劇毒物質(zhì)——河豚毒素主要含于卵巢和肝臟等內(nèi)臟之中、后漢王充著名的《論衡》一書中記載“毒螫渥者，在蟲則為腹蛇蜂蠆，在草則為巴豆冶葛，在魚則為鮭與
，故人食鮭肝而死，”鮭即河豚。巢元方《諸病源候論》中記載“鮐魚肝及腹內(nèi)子有大毒，不可食，食之往往致死”鮐魚即河豚。宋朝祝穆等，人的《事文類聚)》中記載“河豚有大毒，肝及卵人食之必死”。明朝李時珍的巨著《本草綱目)》中記載“河豚有大毒，而云無毒者何也？味雖珍美，修治失法，食之殺人，厚生者，宜遠之”。《本草拾遺》中記載“
肝及子有大毒，入口爛舌、入腹?fàn)€腸。”
即河豚?！@些記述與近代關(guān)于河豚毒素在河豚體內(nèi)的分布的研究完全一致。此外，我國古詩及文學(xué)著作中關(guān)于河豚的內(nèi)容也不乏其例，宋代偉大的文學(xué)家蘇軾的《惠崇春江晚景》之一的七絕中有這樣的名句“竹外桃花三兩枝，春江水暖鴨先知，蔞蒿滿地蘆芽短，正是河豚欲上時?！痹娭屑仁姘l(fā)了詩人對江南春光無限熱愛，又表現(xiàn)了江浙人民對美味佳肴河豚魚的贊美和追求。虞儔尊白堂集四佳句妙醞鼎至再和以謝詩“不為河豚賦獲芽，一壺且復(fù)蔫枯蝦”。梅俞曾也有詩“春洲生荻芽，春岸飛楊花，河豚于此時，貴不數(shù)魚蝦?！焙与圄~雖因含毒使人畏懼而不受歡迎，但每年魚汛被隨網(wǎng)帶起的河豚魚卻日益增多。如何將此漁獲物利用起來，化害為利，提高其經(jīng)濟價值，變廢為寶，已為許多學(xué)者所關(guān)注。五十年代末，有人開始河豚魚綜合利用的探索(江蘇水產(chǎn)所《水產(chǎn)品加工綜合利用資料選集》p100，1963，)，六十年代有學(xué)者專門對蟲紋東方豚(Fugu vermicularis)和紅鰭東方豚(Fugu rubripes)的肝油作醫(yī)用試驗(高輝《紅鰭園豚魚肝油的藥用研究》海洋藥物論文集，P55，1979(1)；侯文璞《蟲紋園豚肝油的醫(yī)用問題)》，太平洋西部漁業(yè)會議論文集(6)，P319，1962)，七十年代初有人將河豚魚肝油制成“新生油”，用于腫瘤臨床實驗(伍漢霖《中國有毒魚類和藥用魚類》，上?？萍汲霭嫔?，P274，1978)，1980年日本尾高譽男“由河豚肝油做的外用藥”獲得專利。(尾高譽男《由河豚肝油制作的外用藥》日本專利公報。昭P4319，1980，7)
表1、各種河豚魚的各器官含毒量中文名 拉丁名 卵巢 精巢 肝皮腸肉血星點東方豚 Fugu niphobles 3+1+3+2+3+1+雜斑東方豚aFugu poecilonotus 3+2+3+2+2+1+豹紋東方豚aFugu pardalis 3+1+3+2+2+- -蟲紋東方豚aFugu vermicularis 3+- 3+2+2+1+紫色蟲紋東方豚aFugu verm porphyreus3+- 3+2+2+-弓斑東方豚 Fugu ocellatus 3+2+2+2+墨綠東方豚 Fugu basilewskianus 2+- 2+1+2+- -金色東方豚aFugu chrysops 2+1+1+1+-假睛東方豚 Fugu pseudommus 2+- 1+1+1+-紅鰭東方豚aFugu rubripes 2+- 2+- 1+- -條紋東方豚aFugu xanthopterus 2+- 2+- 1+-背斑東方豚 Fugu stictonotus 2+- 2+1+- -光鰭兔頭豚 Lagocephaluslaevigatus inermis - - 2+- - -白兔頭豚aLagocephalus eunaris- - - - - -水紋扁背豚 Canthigaster rivulatus - - 1+2+1+-六斑剌豚 Diodon holacanthus - - - - 1+瘤剌豚 Chilonycterus affinis- - - - 1+-箱豚 Ostracion tuberculatus1 + - - - 1+棘背角箱豚 Lactoria diaphana- - - 1+a通常食用的河豚+相對有毒3+劇毒 2+強毒 1+弱毒-無毒據(jù)世界輯毒組織提供的可靠的統(tǒng)計數(shù)字表明1994年全世界毒品銷售總額高達6200億美圓。超過軍火和石油銷售額而越居世界貿(mào)易之首。無論是歐洲巴黎、倫敦，還是北美華盛頓、紐約、亞洲等國，毒品已在整個世界泛濫。
本發(fā)明所指的毒品包括鴉片、嗎啡、海洛因、大麻、冰毒以及可卡因等能使人形成癮癖的麻醉藥品和精神藥品，通常人們所說的“食白粉”是指吸食其中一種成癮性很強的白色粉狀麻醉品一海洛因。它屬生物堿衍生物類毒品，是吸毒者最主要食用的一種毒品，它常被吸毒者用來摻入香煙中燒吸(煙吸)，火烤后抽吸(燙吸、走板、追龍)，或溶于水后從靜脈血管內(nèi)注入以滿足其求藥行為。長期反復(fù)應(yīng)用，必然形成毒癮，并產(chǎn)生強烈的依賴性。一旦斷藥就會引起一種十分痛苦的戒斷綜合癥。
吸毒這個罪惡的幽靈，在歷史的長河中危害了我們?nèi)祟悢?shù)百年，新中國成立后，人民政府采取了一系列措施，使這個罪惡的幽靈逐漸消蹤滅跡。然而在今天，毒品泛濫又在我國死灰復(fù)燃，并有惡化趨勢。吸毒能嚴(yán)重損害人的身心健康，影響人的正常精神活動，一朝上癮便一發(fā)不可收拾。癮癖形成后每日必須有毒品來維持，一旦停用就會產(chǎn)生十分難受的戒斷癥狀。吸毒還會帶來許多嚴(yán)重的社會問題，吸毒者多數(shù)是人格變態(tài)，意志墜落、社會責(zé)任心蕩然無存。毒品消費帶來巨額金錢的消耗導(dǎo)致傾家蕩產(chǎn)，驅(qū)使一部分人挺而走險，走上犯罪的道路。
毒品是個全球性問題。世界各國對此十分重視，成立了世界輯毒組織，全面加強反毒措施，我國已建立國家禁毒委員會，負責(zé)全國的禁毒工作，全球的禁毒戰(zhàn)略主要有兩條1.減少毒品的非法供應(yīng)；2.減少對毒品的非法需求。前者主要通過執(zhí)法部門采取嚴(yán)厲措施堅決打擊非法種植和販毒活動；后者是以衛(wèi)生產(chǎn)門為主體，對吸毒患者采取教育、治療與康復(fù)等綜合措施使之脫癮，減少對毒品的非法需求，重點在對吸毒者進行戒毒治療。
面對毒品問題在全世界泛濫，各國政府都投入了大量的資金組織科學(xué)工作者研究治療吸毒患者的物效藥品。盡管研制出一批新藥，但終因各種原因，這些新藥在不同程度和不同方面存在不少缺陷，例如目前世界各國普遍采用的戒毒藥品有丁丙諾菲、苯胺咪唑啉、美沙酮、鴉片酊、納曲酮、蛇毒、克痛寧、東莨菪堿、烏頭堿等，這些藥品對以往戒毒工作起到了一些作用，但其毒付作用大，效果并不理想，有的只有減緩作用，不能快速脫癮或戒斷；有的本身就具有成癮性，易產(chǎn)生交替成癮；有的使人昏睡，造成精神錯亂等。
因此，開發(fā)研制一種本身無成癮性，無毒副作用的具有戒毒作用的藥物是非常有實用價值的。
我們在多年研究河豚魚綜合利用、變廢為寶的過程中，發(fā)現(xiàn)河豚魚的肝油具有鎮(zhèn)痛、抑癌、抗炎和增強機體免疫力的臨床療效，與此同時，還發(fā)現(xiàn)了河豚魚肝油在戒毒方面的新用途。
本發(fā)明目的是提供河豚魚肝油在制備治療藥物依賴性的藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明的另一個目的是提供了河豚魚肝油在制備戒毒營養(yǎng)劑中的應(yīng)用。本發(fā)明的另一個目的是提供了河豚魚肝油在制備治療癌癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及其他慢性疼痛的藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明的另一個目的是提供了河豚魚肝油在制備治療皮膚皸裂、破潰性皮炎、小兒尿濕皮炎等頑固性皮膚病的藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明的河豚魚肝油系一種海洋藥物。它具有明顯的鎮(zhèn)痛，抑瘤，增強機體免疫力的功效。外用也具有鎮(zhèn)痛，止癢，消腫，愈傷，促進皮膚皸裂愈合及潰瘍修復(fù)的作用。對生物堿類毒品(海洛因、嗎啡、鴉片、杜冷丁等)有較好的拮抗療效。根據(jù)吸毒的時間長短，一般2-5天可完全脫癮，而且無任何毒、副癥狀和后遺癥。長期服用還具有增強食欲，改善睡眠，大小便正常，體重明顯增加的作用。河豚魚肝油中富含烯鍵，二十二碳四烯酸、五烯酸含量超過20％，顯然對于激活腦神經(jīng)、修復(fù)因毒品損傷的大腦是有好處的。
用本發(fā)明的“河豚魚肝油”給吸毒者脫癮，改變了以往藥物戒斷時間周期長，戒斷痛苦、副作用大的缺點；能夠很好地使吸毒患者在短時間徹底戒斷毒癮，使之重新返回社會，過正常人的生活。
本發(fā)明所說的河豚魚肝油是河豚魚的肝臟中提取的肝油，該河豚魚肝油可以根據(jù)臨床患者的需要而制備成任何一種適合于臨床使用的藥劑，例如，膠囊劑，乳劑，注射劑等。
本品不含有任何世界禁用的精神性麻醉劑及興奮劑等毒品，其制作方法是蒸汽吹蒸或紅外燈烤制以及有機溶媒提取。然后進行油水分離，因為其中的劇毒物質(zhì)河豚毒素是不溶于油脂的，所以基本上能除去了絕大部分毒素，再冷凝抽濾除去硬脂，得澄清透明的河豚肝油。
本發(fā)明所說的河豚包括全部東方豚屬(Fugu)的魚種和兔頭豚(Laevigatus inermis)以及扁背豚(Canthigasier rivulatus)等非東方豚屬河豚魚。本發(fā)明的河豚肝油優(yōu)選是從下述東方豚屬中的任何一種的肝臟中提取的豹紋東方豚 Fugupardalis紫色東方豚 Fuguporphyreus蟲紋東方豚 Fuguvermicularis星點東方豚 Fuguniphobles弓斑東方豚 Fuguocellatus墨綠東方豚 Fugubasilewskianus網(wǎng)紋東方豚 Fugureticularis假晴東方豚 Fugupseudommus(即阿氏F.abbotti)紅鰭東方豚 Fugurubripes菊黃東方豚 Fuguflavidus暗紋東方豚 Fuguobscurus雙斑東方豚 Fugubimaculatus條紋東方豚 Fuguxamthopterus鉛點東方豚 Fugualboplumbeus橫紋東方豚 Fuguoblongus雜斑東方豚 Fugupoeeilonotus背斑東方豚 Fugustictonotus金色東方豚 Fuguchrysops本發(fā)明河豚魚肝油的制備方法是從河豚魚(優(yōu)選黃海、渤海捕獲的東方豚種類)，其新鮮肝臟，于紅外燈下烤制取肝油，靜止沉淀，除去下層血水及上層浮沫，得到河豚肝油的原油。
將原油冷凝后用G-4濾棒抽濾，得粗制河豚肝油。所制備的河豚肝油，滅菌后可以用軟膠囊機制成河豚魚肝油油丸，或灌封于玻璃安瓿中制成制劑或口服液。
本發(fā)明的河豚魚肝油中含有微量河豚毒素，約1-3ppm，可以用下述方法盡量除去。以50-60℃的去離子水洗滌3次，靜置，油水分離，離心除去水分，冷凝，抽濾除去硬脂而得到澄明去毒河豚魚肝油。對此去毒河豚魚肝油進行TTX含毒測定，大約為0.003μg/ml。這種產(chǎn)品稱之為本發(fā)明的精制河豚魚肝油或稱去毒河豚魚肝油。因粗品河豚肝油和精制河豚魚肝油的臨床療效一致，本發(fā)明從經(jīng)濟的角度出發(fā)優(yōu)選粗制河豚魚肝油。
本發(fā)明的河豚魚肝油粗制品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)性狀本品為黃色或澄黃色，澄明液體，有正常魚肝油腥味，無敗油味。
比重0.900-0.930折光率1.4710-1.4765酸價1.8-4.0河豚毒素(TTX)檢測1.0μg～3.0μgTTX/ml將本發(fā)明的河豚魚肝油粗制品用50-60℃的去離子水洗滌3次，靜置，油水分離，離心除去水分，冷凝，抽濾除去硬脂而得到澄明去毒河豚魚肝油的精制品。
發(fā)明的河豚魚肝油精制品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)性狀本品為黃色或澄黃色，澄明液體，有正常色肝油腥味，無哈油味。
比重0.9010-0.9210折光率1.4710-1.4765酸價1.8-3.8河豚毒素(TTX)檢測0.003μg～0.005μgTTX/ml用河豚魚肝油制成的藥物制劑，其使用方法是由本品制成的軟膠囊對戒毒患者早，晚各1-2ml口服，患者身體發(fā)癮癥狀將大為改觀或基本消失。一般患者能安靜入睡，大小便正常。個別患者在第1-3天有煩躁感可以輔以安神鎮(zhèn)靜藥物對癥治療，如氯硝西泮，安定，冬眠靈以及有關(guān)中草藥等。
患者經(jīng)3-5天治療后，用納絡(luò)酮催癮為陰性。尿嗎啡檢測第2-3天后轉(zhuǎn)為陰性。
患者可以長期服用本發(fā)明的河豚肝油，對戒毒康復(fù)期出現(xiàn)的睡眠障礙，大小便不正常，全身痙痛等癥狀改善大有好處。
本發(fā)明的臨床試用效果60例吸食海洛因的住院病人，符合CCMD＝2，DSM＝III＝R精神活動物質(zhì)所致精神障礙-阿片依賴診斷標(biāo)準(zhǔn)的自愿戒毒者。其中男性45人，女性17人。年齡在16-28歲患者46人，28-38歲患者14人。使用方法燙吸者55人，燙吸加靜脈注射者5人。癮量多在0.5-1.0g間。吸毒時間半年以上者15人，1年以內(nèi)者8人，1年以上者17人。第一次戒毒者49人，二次或兩次以上復(fù)吸戒毒者11人。河豚肝油膠囊用藥方法是根據(jù)癮量的大小，吸毒時間的長短及戒斷反應(yīng)的輕重，采取不同方法治療。一般5-6天為一療程。在第一次口服河豚肝油膠囊時輔以鎮(zhèn)靜劑，肌注安定、氯硝西泮或冬眠靈，治療中靜脈給予10％葡萄糖加能量合劑，肌苷等。
用河豚肝油膠囊治療的60例病人均在4天以后脫癮。病人一般情況明顯好轉(zhuǎn)，停藥后不再出現(xiàn)嚴(yán)重的戒斷反應(yīng)。在用藥4天以后，肌注納絡(luò)酮，病人無不良反應(yīng)。即納絡(luò)酮催癮試驗呈陰性。尿嗎啡檢測為陰性。臨床觀察結(jié)果表明，本發(fā)明的河豚肝油膠囊對吸毒病人在戒斷治療中出現(xiàn)的骨痛、肌肉痛、頭痛、血管腫痛有明顯的鎮(zhèn)痛作用，而且作用比較持久。對伴隨疼痛而出現(xiàn)的情緒反應(yīng)，如煩躁，焦慮，緊張，失眠等在輔以鎮(zhèn)靜藥的前提下有較好的作用。對其他癥狀如畏寒，發(fā)熱，肌鎮(zhèn)顫，出汗，咳嗽，胸悶，乏力，食欲不振等及其他臨床的癥狀如雞皮疹，瞳孔散大，心率增快等癥狀的改善有一定的作用。這些癥狀常常隨著病人疼痛的減輕及情緒反映的緩解而減輕。觀察結(jié)果還表明，本發(fā)明的河豚肝油膠囊用于戒毒病人的脫癮治療，能有效的控制毒癮的發(fā)作，消除戒斷反應(yīng)有較好的治療效果。停藥已不再出現(xiàn)較重的戒斷反應(yīng)，在治療中病人痛苦較小，無明顯的副作用。不產(chǎn)生依賴性，病人易接受，脫癮率達95％。
實驗例1河豚肝油鎮(zhèn)痛藥理實驗實驗材料精制蟲紋東方豚肝油及其33.3％乳劑(油/水)。實驗動物為小白鼠、大白鼠、家兔。采用熱板法、扭體法、壓力測痛法、輻射熱法，K+透入法。小鼠、大鼠熱板法與扭體法實驗均表明精制河豚肝油有鎮(zhèn)痛作用，P＜0.01或＜0.001差異非常顯著。其特點是出現(xiàn)藥效較慢，往往需要連續(xù)給藥數(shù)日后，作用才顯現(xiàn)，而延續(xù)時間長，優(yōu)于度冷丁(見表2-5)臨床結(jié)果與此一致。大鼠壓力測痛法及家兔輻射熱法，K+透入法實驗表明，精制河豚肝油使實驗動物痛閾提高，連續(xù)給藥三日后效果為佳。
表2、精制河豚肝油和度冷丁多次用藥，停藥53小時后痛閾值變化T檢驗<
>
表3、小鼠熱板法測定精制河豚肝油乳劑腹腔注射后鎮(zhèn)痛作用
P＜0.01，差異非常顯著。
表4、小鼠扭體法測定精制河豚肝油皮下注射后鎮(zhèn)痛作用
表5、大鼠扭體法測定精制河豚肝油及嗎啡的鎮(zhèn)痛作用
實驗例2河豚魚肝臟提取物對動物腫瘤抑制作用的研究材料與方法由河北省水產(chǎn)研究所和大連水產(chǎn)公司提供蟲紋東方鲀(Fuguvermicularis)、紅鰭東方豚(Fugu rubripes)、菊黃東方豚(Fugufravidus)的新鮮肝臟。并按下法制備四種動物抑瘤實驗樣品
樣品A取新鮮河豚魚肝臟，除去膽囊，洗凈、瀝干、用250W紅外線燈烤肝，收集肝油，靜置沉淀，除盡下層血水、離心分離除去雜質(zhì)和水分。
樣品B將樣品A用溫蒸餾水洗3次，離心除盡水分。
樣品C將樣品B放冰箱0-4℃冷凍8小時后，用布氏漏斗抽濾，除去硬脂，所得澄清肝油。
樣品D新鮮河豚魚肝臟，用組織搗碎機搗碎，加蒸餾水浸泡、離心分離、收集上層澄清液。
取小鼠S180腹水型瘤株，頸椎脫位法處死，在無菌操作下，剖腹吸取腹水(乳白色)用生理鹽水按照1∶3稀釋，實驗動物選擇健康的昆明種小白鼠，體重17-25g，于每只實驗小鼠右腋部皮下接種瘤株稀釋液0.2ml，接種3-4天后，剔除腫瘤生長不好和無瘤者，隨機將動物分組，分實驗組與對照組，每組為20只或25只動物。實驗組以藥物連續(xù)灌胃或注射10天，每次0.2ml或0.5ml，實驗組全部停藥2-3天后，將所有動物處死解剖、記錄體重和瘤重，比較實驗組和對照組的差別，并將兩組瘤重進行統(tǒng)計學(xué)處理、計算抑瘤率。
實驗結(jié)果將實驗結(jié)果總結(jié)如表6。
表6、河豚魚肝臟提取物抑瘤(S180)作用
本實驗經(jīng)多次抑瘤實驗。對3個品種的河豚魚肝提取的4種實驗樣品進行了實驗觀察，前三種樣品對小鼠S180有一定的抑瘤作用，抑制率分別為30-73％。其中樣品B和樣品C瘤體抑制率較高。如樣品B小鼠S180的抑制率最高達75％，樣品A有一定抑制作用，但有毒性反應(yīng)、主要表現(xiàn)為動物消瘦，減食、乃至死亡。樣品C毒性很大，有河豚毒素樣作用，降低劑量后亦無抑瘤作用。樣品A、B、C實驗組動物解剖后發(fā)現(xiàn)，于注射部位有藥物積存，吸收不完全。重復(fù)實驗結(jié)果不夠穩(wěn)定。
討論與小結(jié)從多次實驗看，河豚肝油對小鼠S180瘤株有一定的抑制作用。其抑制作用大小，似乎與河豚的品種無關(guān)。國內(nèi)外藥理研究的資料迄今為止尚未發(fā)現(xiàn)河豚毒素有抑瘤作用的確切報道。本實驗結(jié)果表明河豚肝油對小鼠S180瘤株有一定的抑制作用。
實驗例3河豚魚肝油治療皮膚病的療效觀察應(yīng)用河豚魚肝油治療濕疹、神經(jīng)性皮炎及皮膚皸裂等淺在性皮膚病共62例，現(xiàn)總結(jié)如下。
一、病例選擇選擇臨床癥狀典型，療效易于判斷的各種皮膚病74例做為療效觀察對象，其中62例經(jīng)過2次及2次以上的隨防觀察。該62例中，男性32例，女性30例，年齡最大者77歲，最小者45天，平均年齡33.6歲。
二、治療方法共分兩種，一為河豚魚肝油原油，一為10％河豚魚肝油軟膏。
1.河豚魚肝油原油不加稀釋的原油直接涂布于皮膚病變部位，每日2-3次。
2.10％河豚魚肝油軟膏河豚魚肝油1毫升，加于9克含水軟膏內(nèi)調(diào)勻，每日2-3次外用。
三、療效判定標(biāo)準(zhǔn)1.痊愈局部病變完全消失，或潰瘍與糜爛面完全愈合，自覺癥狀消失；2.顯效局部病變消失1/2以上，或潰瘍與糜爛面愈合1/2以上；3.進步上述病變與皮損有明顯減輕但未達顯效標(biāo)準(zhǔn)；4.無效病變，皮損及主觀癥狀未見明顯改變。
四、治療結(jié)果1.河豚魚肝油組接受河豚魚肝油原油外用治療者共58例，其中痊愈者15例，占25.86％；顯效者15例，占25.86％；進步者12例，占20.69％。
2.10％河豚魚肝油軟膏組接受10％河豚魚肝油軟膏治療者4例，皆為神經(jīng)性皮炎，其中顯效者1例，無效者3例。
在接受河豚魚肝油治療組的58例中，共包括各種皮膚病14種，各種皮膚病對河豚魚肝油治療的反應(yīng)不同，詳見下表7。
表7、河豚魚肝油對58例各種皮膚病的療效
五、討論1.各種皮膚病的不同療效河豚魚肝油治療的58例中，以神經(jīng)性皮炎、濕疹、皮膚皸裂，固定性藥疹的皮膚糜爛，天皰瘡遺留的冠狀溝潰瘍，小腿慢性潰瘍等療效最好。脂溢性皮炎療效最差，共3例中無1例有效。其余為日光性皮炎，膿皰瘡，線狀皮炎，銀屑病及皮膚癌，因僅各有1例，不能做出評價。
2.10％河豚魚肝油軟膏組共治療神經(jīng)性皮炎4例，3例無效，僅1例顯效，初步提示10％河豚魚肝油軟膏的療效可能低于河豚魚肝油的原油，但需進一步研究才能肯定。
3.河豚魚肝油的治療效能河豚魚肝油外用顯示有以下效能(1)止癢一在神經(jīng)性皮炎治療中，外用河豚魚肝油之后，多在使用1-2次后即有止癢作用；(2)促進皸裂愈合；(3)促進糜爛與潰瘍的修復(fù)。
4.起效時間與治愈時間因病種及病情而不同。神經(jīng)性皮炎及濕疹的瘙癢，多在第1次用藥后即可見效，在繼續(xù)用藥后則可出現(xiàn)繼續(xù)進步，2-3日內(nèi)病變縮小變薄，但也可在第2-3日再用藥時出現(xiàn)局部發(fā)紅或病變加大的現(xiàn)象，雖為數(shù)甚少，但也說明有刺激作用。固定性藥疹的皮膚糜爛，濕疹引起的乳頭皸裂、天皰瘡遺留的冠狀溝潰瘍及小腿慢性潰瘍等，則在用藥2-3日后即有明顯進步，3-4日后即可愈合。
實驗例4河豚魚肝油對類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的療效觀察一、一般資料分析男5人，女11人；最小年齡14歲，最大年齡71歲，平均年齡約43歲。
病史最短2年，最長30年，平均12.1年。
用藥時間最短一個月，最長14個月，平均每例用藥128天。
給藥途徑及劑量口服2ml，每日2-3次。
用藥總量為9158ml，平均每例572ml。
二、鎮(zhèn)痛療效(北醫(yī)臨床藥理研究所擬定標(biāo)準(zhǔn))(一)疼痛強度分級及16例病人分布0.無疼痛；1.輕度疼痛(睡眠不受干擾)2.中度疼痛(睡眠受干擾)；3.劇烈疼痛(不用鎮(zhèn)痛藥時患者不能睡眠，不得休息)16例中疼痛強度3級者11例；2級者5例。
(二)疼痛緩解度分級及16例鎮(zhèn)痛效果0.不緩解；1.輕度緩解；2.中度緩解(中度止痛)3.明顯緩解(明顯止痛)；4.完全緩解(安全止痛)。
16例中，有效12例，占75％；(完全緩解1例占6.25％，明顯緩解7例占43.75％，輕度緩解4例占25％。)不緩解4例占25％。
三、一般狀況改善(一)一般狀況改善包括食欲睡眠體力(含體重增加) 精神(二)改善評定標(biāo)準(zhǔn)顯著一般狀況3項以上好轉(zhuǎn)；有2項好轉(zhuǎn)；略有1項好轉(zhuǎn)；無無變化或惡化。
評定結(jié)果顯著改善8例，占50％；有改善2例占12.5％；略改善2例占12.5％；無改善4例占25％；總改善率75％。
四、討論
類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者大都是長年久病，關(guān)節(jié)變形，疼痛難忍，甚至喪失勞動能力，生活不能自理。迄今國內(nèi)外對本病的治療尚無特殊滿意的方法。由于長期服用抗風(fēng)濕藥物，病人合并胃腸道刺激等副作用，一般情況差，愛伴有貧血。16例患者疼痛大都在3級以上，口服河豚肝油后，3/4的病人疼痛能夠緩解，少數(shù)病人疼痛完全消失，鎮(zhèn)痛效果顯著。同時，患者一般狀況亦有不同程度的改善，除少數(shù)病人厭魚腥味，惡心外，未見任何毒副作用?；貧w熱型非脂性膜炎及全身性播散性紅斑狼瘡病人各一例用藥后，關(guān)節(jié)疼痛及發(fā)熱均未見緩解。河豚肝油治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，雖不能達到百分之百的療效，卻能對長期醫(yī)治無效疼痛難忍的某些患者產(chǎn)生一定療效，不失為一個有實用價值的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎治療藥物。
實驗例5河豚魚肝油治療尿布皮炎的療效觀察觀察方法一.診斷標(biāo)準(zhǔn)及分度輕度肛門周圍和臀部浸漬性紅斑中度伴有小丘疹和皰疹。
重度伴有水腫、糜爛或潰瘍。
二、治療和觀察方法局部常規(guī)護理后，局部涂抹河豚魚肝油，每天一次，在治療期間局部不敷用其它藥物，次日觀察局部變化，重新定度，涂抹河豚肝油，直至痊愈。
觀察結(jié)果一、河豚肝油治療結(jié)果(附表7
我們曾用河豚肝油雙盲療法安慰劑精制花生油對6例輕度患者試用二天無明顯好轉(zhuǎn)，市售復(fù)方魚肝油軟膏(含魚肝油、氧化鋅、利凡諾和按葉油等)對三例中度患者試用三天效果不理想。
本組資料表明河豚肝油局部涂抹治療尿布皮炎輕、中、重三度患者平均各治療2.69次、3.11次和4.83次治愈。
實驗例6河豚肝油作皮膚粘膜外用藥的療效觀察1980年以來在使用河豚肝油治療癌癥的過程中，觀察到對直腸癌、宮頸癌局部填塞有抗感染、減少滲出、出血和部分緩解疼痛的作用，進而開展了對皮膚粘膜外用的觀察。茲將臨床應(yīng)用情況報告如下一、使用方法1.皮膚粘膜表面涂抹，每天1-2次。
2.病變局部油紗貼敷包裹，每天1次。
3.肛門、直腸、陰道局部填塞。
二、治療病種燙傷(沸水5、沸油2、蒸汽2、液蠟1、高速金屬屑2)12例；魚刺、刀刃刺傷5例；小腿潰瘍及慢性濕疹6例，魚鱗病2例，銀屑病、神經(jīng)性皮炎4例，紅斑狼瘡1例；脂膜炎結(jié)節(jié)1例，乳房濕疹及皸裂2例；帶狀皰疹4例；嬰兒脂溢性濕疹4例；龜頭冠溝藥疹糜爛及陰囊濕疹3例；肛裂潰瘍、混合痔12例；直腸癌、宮頸癌腔內(nèi)填塞3例；外陰白斑3例；共62例。
用藥時間按病種不同，3-60天，平均用藥16.4天。
用藥量依病程各異，3-100ml，平均用藥23.1ml。
三、療效標(biāo)準(zhǔn)痊愈原病損基本消失，癥狀消失。
顯效病損縮小1/2以上，癥狀顯著減輕。
有效病損縮小不及1/4，癥狀有減輕。
無效無變化或繼續(xù)發(fā)展。
四、療效評定痊愈29例(46.8％)，顯效14例(22.6％)，有效3例(4.8％)，緩解7例(11.3％)，無效9例(14.5％)，總有效率85.5％。
全部病例應(yīng)用中未發(fā)現(xiàn)毒副作用，未發(fā)現(xiàn)過敏反應(yīng)，大面積應(yīng)用魚腥味可致患者及周圍人群厭惡。
實施例1取新鮮的河豚魚肝臟摘除膽囊血絲，水沖去粘液血污，瀝干，冷凍(-15～-30℃保存?zhèn)溆谩？靖稳∮鸵徊绞菍⒏螇K均勻的攤放于鋪有紗布的篩網(wǎng)上。在離肝20cm高處用250w的紅外燈熱烤，篩網(wǎng)下放置肝油收集器，大約3小時左右肝塊可滲盡肝油。合并收集的烤制肝油。靜止沉淀，除去血水及浮沫，得到河豚肝油的原油。
此原油于冰箱中0-4℃冷凍放置過液，冷凝后用G-4濾棒抽濾，得粗制河豚肝油，然后用軟膠囊機制成河豚魚肝油油丸。
實施例2如以上實施例1所得紅外燈烤制的河豚魚肝油原油，用加熱的等體積的無離子水(55-60℃)洗滌三次 油水分離，將所得油于離心機中離心(轉(zhuǎn)速為3000-5000轉(zhuǎn)/分)分離水份。再于0-2℃的冰箱中放置過夜，然后用G-4濾棒減壓抽濾，得澄明河豚魚肝油，即本發(fā)明的精制河豚魚肝油(去毒河豚肝油)，然后用安瓿灌封機灌封，使每支安瓿內(nèi)裝2ml，安瓿瓶用流通蒸汽滅菌15分鐘，印字、包裝、抽檢，即得試驗品。
權(quán)利要求
1.河豚魚肝油在制備治療藥物依賴性的藥物中應(yīng)用。
2.河豚魚肝油在制備具有戒毒作用的藥物中的應(yīng)用。
3.河豚魚肝油在制備治療毒品依賴性的藥物中的應(yīng)用。
4.河豚魚肝油在制備治療毒品依賴性的食品中的應(yīng)用。
5.河豚魚肝油在制備治療癌癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)及其他慢性疼痛的藥物中的應(yīng)用。
6.河豚魚肝油在制備治療皮膚皸裂、破潰性皮炎、小兒尿濕皮炎等頑固性皮膚病的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及河豚魚肝油在制備具有戒除藥物依賴性的藥物中的應(yīng)用。河豚魚肝油經(jīng)常規(guī)或特殊方法處理,制備成口服,注射等劑型的藥物,或強化食品、營養(yǎng)補劑,可用于戒除人類對海洛因、嗎啡、阿片、杜冷丁等毒品的身體依賴性。
文檔編號A61P25/30GK1193516SQ9710068
公開日1998年9月23日 申請日期1997年3月13日 優(yōu)先權(quán)日1997年3月13日
發(fā)明者王維國, 胡家杰, 王賀田, 潘心富 申請人:遼陽鴻宇制藥有限公司, 北京力嵩化學(xué)生物技術(shù)開發(fā)有限責(zé)任公司