專利名稱：預混的乙胺碘呋酮胃腸外溶液及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
一般地，本發(fā)明涉及含有用于胃腸外給藥的乙胺碘呋酮的預混藥物組合物。特別涉及該組合物以及制備方法，提供了延長的有效期以及在稀釋制劑時改良相容性的聚合容器。
背景技術(shù)：
鹽酸乙胺碘呋酮，即(2-丁基-3-苯并呋喃基)[4-[2-(二乙氨基)乙氧基]-3，5-二碘代苯基]甲酮鹽酸鹽，是III類抗心律失常藥，該類藥物具備所有四種Vaughan Williams類別的電生理學特征。該鹽酸鹽已經(jīng)以適于靜脈內(nèi)投藥的安瓿劑形式投入市場，其在投藥前在葡萄糖中稀釋(CORDARONEIV，Wyeth-Ayerst)。每毫升CORDARONE安瓿劑含有50mg鹽酸乙胺碘呋酮，20.2mg苯甲醇，100mg聚山梨醇酯80和注射用水。該商品在葡萄糖中稀釋后pH大約是3.8-4.0。
現(xiàn)有技術(shù)產(chǎn)品的一個不便之處是，在投藥之前需要將1-6個安瓿劑摻入葡萄糖。因為可在緊急情況下使用乙胺碘呋酮以迅速穩(wěn)定患者的急性心室調(diào)率不整，而這一稀釋步驟消耗了寶貴時間。摻和步驟的其它缺點包括可能發(fā)生的劑量錯誤，針棒和/或溶液污染。
現(xiàn)有技術(shù)產(chǎn)品的另一缺點是稀釋制劑在室溫下具有有限儲存期。通常，由于打開濃縮液的無菌容器而造成無菌防護的下降，所得稀釋制劑必須在稀釋后24小時內(nèi)使用，否則就得丟棄。顯然，產(chǎn)品的如此丟棄量增加了衛(wèi)生保健供應商的成本。
另一個缺點是，已證明由于藥物吸附，稀釋制劑與某些聚合材料不相容。這個現(xiàn)象給衛(wèi)生保健供應商造成劑量定量問題，或者需要使用專用材料的容器用于稀釋及遞送。
本發(fā)明所描述的產(chǎn)品構(gòu)造及乙胺碘呋酮制劑克服了這些缺陷。即用預混合產(chǎn)品構(gòu)造防止稀釋濃縮液所花費時間的損失，避免潛在的污染問題，有助于減少尖銳針的使用，減少醫(yī)藥廢物生成以及排除劑量錯誤。這些益處是因為在需要時醫(yī)務人員可以簡單地使用現(xiàn)貨供應的準備好的本發(fā)明組合物的容器，而無需另外配制。另外，新的預混合乙胺碘呋酮制劑延長了自身的儲存期，并且與聚合容器材料的相容性提高。
2000年11月7日公布的Gautier等人的美國專利USP.6,143,778公開了一種稀釋以后用于胃腸外的乙胺碘呋酮組合物濃縮液。該公開組合物需要生理學可接受的緩沖溶液，該緩沖溶液可以溶解所述有效成分并保持濃縮組合物的pH在2.4-3.8之間(Gautier等人，第4欄，8-54行)。Gautier等人公開了一種乙胺碘呋酮鹽酸鹽制劑，“該制劑在濃縮的同時是穩(wěn)定的和可稀釋的”(參見，第1欄，28-31行，第3欄，34-39行以及47-56行)。因此Gautier等人關(guān)注濃縮液的穩(wěn)定性和濃縮液的混合。該發(fā)明申請?zhí)峁┝祟A混合的乙胺碘呋酮鹽酸鹽制劑，所述制劑在對患者胃腸外投藥之前，無需稀釋及無需使用緩沖液，甚至無需溶解有效物質(zhì)。
Gautier等人闡述了關(guān)于稀釋乙胺碘呋酮濃度(即，摻合物)的討論，但未提供稀釋產(chǎn)品長期穩(wěn)定性(1年或者更久)的討論信息(第5欄，32-51行)。在乙胺碘呋酮稀釋形式的實施例中，Gautier等人指出pH水平約為4(參見表中實施例2，4和6，第6欄，45-53行)。Gautier等人沒有解釋將pH限定在約2.9-約3.2的有限范圍，優(yōu)選約pH3.1對稀釋預混合制劑的長期穩(wěn)定性和容器相容性的重要性。由于對濃縮液穩(wěn)定性的關(guān)注，該濃縮液能夠稀釋即用或者丟掉，Gautier等人忽視了稀釋產(chǎn)品潛在的長期穩(wěn)定性問題。也就是說，除了極窄pH范圍之外，還可能導致藥物降解、粒子形成、雜質(zhì)形成以及容器不相容性問題。通過指出和解決這些問題，本發(fā)明的預混合制劑與Gautier等人所公開的濃縮液以及稀釋摻和產(chǎn)品都不相同。
相似地，1993年8月10日公開的Ehrenpreis等人的美國專利5,234,949指出乙胺碘呋酮在乙酸鹽緩沖液中的胃腸外用溶液。Ehrenpreis等人公開了pH3.5-3.8的優(yōu)選范圍(第3欄，53-53行)。這一方法與本發(fā)明所要求保護的組合物及方法不同。
發(fā)明簡述本發(fā)明提供新的乙胺碘呋酮或其藥學上可接受的鹽的即用預混制劑，其適用于靜脈內(nèi)給藥和連續(xù)灌輸。在約2.9-約3.2的特定pH范圍以內(nèi)，這些制劑具有延長的儲存期并與聚合容器材料更相容。
本發(fā)明一方面提供了用于靜脈內(nèi)投藥的胃腸外溶液，該溶液含有乙胺碘呋酮，作為有效成分。有效成分在注射用水與約0.4-12mg/ml非離子表面活性劑的溶液中溶解，達到0.2-6mg/ml濃度范圍，其中所述的溶液在投藥前無需稀釋，其pH在約2.9-約3.2范圍以內(nèi)。也可選擇地向溶液中加入滲透劑。
另一方面，在室溫下，所述的溶液的藥物降解每年小于3％，在給定塑性表面積與溶液體積比約4cm-1時，由聚合材料容器吸附所引起的藥物損失小于3％，不溶粒子形成最小，總雜質(zhì)形成比率小于0.02％(w/v)的總雜質(zhì)/周。
在適于靜脈內(nèi)投藥的乙胺碘呋酮溶液的生產(chǎn)方法中，本發(fā)明公開了制備有效量的乙胺碘呋酮，作為有效成分溶液的步驟。所述活性成分在水/表面活性劑溶液中溶解，然后在稀釋該預混溶液之前冷卻。此時也可選擇地向溶液中加入滲透劑。然后使用合適pH調(diào)節(jié)劑調(diào)整pH在約2.9-約3.2范圍內(nèi)，最優(yōu)選約3.1。然后進一步用注射用水稀釋所述預混液達到最終活性成分濃度。然后將最終溶液充入合適容器中，該最終溶液無需進一步稀釋而可直接對患者投藥。
通過閱讀下面本發(fā)明的詳細說明書結(jié)合附圖和權(quán)利要求書，本發(fā)明的優(yōu)點和各方面將變得更清楚。


為進一步幫助理解本發(fā)明，本文后附4幅附圖，其中附圖1為示意圖，比較了在25℃時，玻璃容器中稀釋的可達龍(CORDARONE)產(chǎn)品(pH＝3.9)與預混的乙胺碘呋酮制劑(pH＝3.0)中總雜質(zhì)形成比率。
附圖2為示意圖，比較了在5個月-1年時間段內(nèi)，在25℃時，塑料容器中稀釋的CORDARONE產(chǎn)品(pH＝3.9)與預混的乙胺碘呋酮制劑(pH＝3.0)中有效成分乙胺碘呋酮的降解率。
附圖3為示意圖，比較了在5個月-1年時間段后，在25℃時，塑料容器中稀釋的CORDARONE產(chǎn)品(pH＝3.9)與預混的乙胺碘呋酮制劑(pH＝3.0)的藥物吸附百分比。
附圖4為示意圖，比較了在1-2個月之后以及在4-5個月之后，塑料容器中稀釋的CORDARONE產(chǎn)品(pH＝3.9)與預混的乙胺碘呋酮制劑(pH＝3.0，2.5)中的粒子計數(shù)(USP788)。
發(fā)明詳述盡管本發(fā)明可以有多種不同形式的實施方案，本公開將詳細描述本發(fā)明的優(yōu)選實施方案。可理解的是本公開將作為本發(fā)明原則的實施例，而不是為了將本發(fā)明的廣義的范圍限制到所舉例說明的實施方案中。
根據(jù)本發(fā)明，提供了含有取代苯并呋喃藥物活性成分的預混胃腸外制劑，所述活性成分具有以下結(jié)構(gòu)式 其中Ri選自烷基，芳基，烷氧基，芳氧基或者鹵素取代基的一個或多個基團；R1代表烷基、芳基、烷氧基、芳氧基或者鹵素取代基，Xj包括苯環(huán)上的一或多個碘代或溴代取代基；R2代表二烷基氨基如N，N-二甲氨基或N，N-二乙氨基；R2還可以是1-取代雜環(huán)如1-嗎啉基，1-哌嗪基或1-哌啶基(piperadinyl)。
本發(fā)明優(yōu)選使用乙胺碘呋酮和/或一種或多種其藥學上可接受的鹽。乙胺碘呋酮具有以下結(jié)構(gòu)式
由法國ISOCHEM公司購買合適的乙胺碘呋酮。乙胺碘呋酮優(yōu)選濃度為約0.2-6mg/ml。所述制劑還包含約0.4-12mg/ml的非離子表面活性劑，如乙氧基化聚山梨醇酯(如聚山梨醇酯80)，環(huán)氧乙烷/環(huán)氧丙烷共聚物，聚乙氧基蓖麻油和/或聚乙二醇羥基硬脂酸酯如PEG-660 12-羥基硬脂酸酯。非離子表面活性劑優(yōu)選聚山梨醇酯80(TWEEN80)或聚乙二醇羥基硬脂酸酯(SOLUTOLHS-15)。所述溶液還可選擇包括滲透劑如葡萄糖，甘露糖醇，山梨糖醇，甘油，氨基酸如甘氨酸，或鹽如氯化鈉。所述溶液pH優(yōu)選在約2.9-約3.2范圍內(nèi)，對于所述的溶液起始pH約3.1是最佳pH。上述起始pH范圍是優(yōu)選的，因為此時胃腸外制劑特別穩(wěn)定，顯示出降解百分比低(見圖1和2)，聚合物容器材料對藥物的吸收最少(見圖3)，以及形成的顆粒最少(見圖4)。
本發(fā)明還提供了適于靜脈內(nèi)投藥的乙胺碘呋酮溶液的生產(chǎn)方法。所述方法包括步驟(1)提供有效成份或乙胺碘呋酮溶液的各成分；(2)提供注射用水(“注射用水”表示不含有添加物質(zhì)并經(jīng)蒸餾或反滲透純化的澄清、無色、無味的水(參見Physician’s Desk Referene)。注射用水通常在配制胃腸外溶液中被用作溶劑。只要可合理達到這種標準，其它方法，包括那些將來被開發(fā)的方法都將被包含在本定義中)；(3)提供非離子表面活性劑，如TWEEN80或者SOLUTOLHS-15；(4)將有效量的非離子表面活性劑與加熱的注射用水混合；(5)將有效量活性成分溶解在熱的水/表面活性劑溶液中；(6)冷卻并稀釋所述的溶液；(7)使用合適的pH調(diào)節(jié)劑將溶液的起始pH調(diào)整到約2.9-約3.2范圍內(nèi)；(8)使用注射用水稀釋所述的溶液達到最終活性成分濃度；(9)將所述的溶液充入合適容器。所述pH與起始pH相比可稍微改變，但應保持在所述范圍以內(nèi)。
本方法還可選擇地包括以下步驟在溶液中混合滲透劑，如葡萄糖，甘露糖醇，山梨糖醇，甘油，氨基酸，無機鹽以及這些滲透調(diào)節(jié)劑的任一組合。本方法還可以進一步包括在裝填步驟之前或者之后使用任何合適滅菌方法消毒所述的溶液的步驟，所述滅菌方法包括加熱，幅射，高能或低能電子束滅菌或者使用濾膜滅菌。目前，通過類似于Christine的美國專利4,695,337和Christine等人的美國專利4,761,197和4,964,944所描述的防腐填充方法完成并維持滅菌，所述每個專利被指定給本發(fā)明的受讓人。這些參考文獻的每一公開作為參考被引入本文。還可使用對本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它最終消毒方法。
當在室溫下使用所公開的方法配制時，該預混溶液的藥物降解每年小于3％，在給定塑性表面積與溶液體積比約4cm-1時，由聚合材料容器吸附所引起的藥物損失小于3％，不溶粒子的形成最少，總雜質(zhì)形成比率小于0.02％(w/v)總雜質(zhì)/周。這些驚人結(jié)果明顯改善了目前在投藥前需要稀釋的市售商品。
以下是本發(fā)明的非限制實施例，其在某種意義上將不被視為縮小本發(fā)明范圍。
實施例配制乙胺碘呋酮預混制劑向20-L夾套罐式反應器中加入6L蒸鎦去離子水。向其中加入54gTween 80，混合物升溫到55℃。將27g乙胺碘呋酮鹽酸鹽加入到混合物中并攪拌使溶解。然后冷卻混合物至30℃。加入681g無水右旋糖并攪拌使溶解。然后優(yōu)選將混合物稀釋到13.5L，使用1N氫氧化鈉和/或1N鹽酸調(diào)整溶液pH到3.0。然后使用蒸鎦去離子水稀釋溶液至15L。由此提供了藥物濃度約為1.8mg/mL以及pH＝3.0的溶液。
我們發(fā)現(xiàn)，如上配置的乙胺碘呋酮制劑比目前上市的稀釋之后的CORDARONER產(chǎn)品更穩(wěn)定。附圖1表示在25℃時，稀釋CORDARONE產(chǎn)品(pH＝3.9)對新的預混乙胺碘呋酮制劑(pH＝3.0)中總雜質(zhì)形成比率，兩種制劑都被儲存在玻璃容器中。在這些條件下我們發(fā)現(xiàn)，CORDARONE產(chǎn)品和本發(fā)明人的新乙胺碘呋酮預混液中總雜質(zhì)形成比率分別約為0.142％和0.016％(w/v)總雜質(zhì)/周。附圖2表示在5個月-1年時期內(nèi)，在25℃時，塑料容器中混和稀釋的CORDARONE產(chǎn)品(pH＝3.9)與本發(fā)明的預混乙胺碘呋酮制劑(pH＝3.0)中乙胺碘呋酮有效成分降解比率。因此，相同條件下存儲時，新的預混乙胺碘呋酮制劑較目前上市的CORDARONE產(chǎn)品混合后具有更顯著的化學穩(wěn)定性。
適于本發(fā)明的塑料容器包括那些由本申請受讓人所上市的，商品名為GALAXY，INTRAVIA和VIAFLEX容器。這些容器被公開在Johnston等人的美國專利4,686,125，Johnston等人的美國專利4,692,361，Schmidt的美國專利4,779,997，Laurin等人的美國專利5,849,843，Rosenbaum等人的美國專利5,998,019，Rosenbaum等人的美國專利6,168,862以及Schmidt等人的Des.324，566。這些專利的每一個都作為參考被引入本文。另外，歐洲申請公開EP 0902144.9舉例說明了另一種容器。無論如何，預計大多數(shù)塑料容器將產(chǎn)生可比結(jié)果。
還發(fā)現(xiàn)，與目前上市的稀釋CORDARONE產(chǎn)品相比，按描述所配制的乙胺碘呋酮制劑與聚合容器材料更相容。附圖3表示在5個月-1年后25℃下，在塑料容器中，由于吸附所引起的乙胺碘呋酮損失百分比。對于兩種制劑，藥物濃度、聚山梨醇酯80濃度、容器構(gòu)造以及溶液體積實際上相同。在這些條件下，發(fā)現(xiàn)CORDARONE產(chǎn)品(pH＝3.9)與新乙胺碘呋酮制劑(pH＝3.0)的藥物吸收百分比分別為4.3％和1.6％。因此，觀察到新的預混乙胺碘呋酮制劑中有較少藥物與聚合材料結(jié)合。
按描述所配制的乙胺碘呋酮制劑與目前上市的CORDARONE產(chǎn)品混合后相比，還可形成較少粒子物質(zhì)。附圖4表示在1-2個月以及4-5個月之后，在25℃時，通過遮光粒子計數(shù)試驗(light obscurationparticle count test)(USP 788)測量塑料容器中摻和之后的上市CORDARONE產(chǎn)品(pH＝3.9)與新的預混乙胺碘呋酮制劑(pH＝3.0和2.5)中5μm的粒子數(shù)。本發(fā)明總不溶粒子數(shù)最小，隨時間推移優(yōu)選形成少于150個粒子，更優(yōu)選少于100個粒子，最優(yōu)選少于50個粒子。在本發(fā)明的更優(yōu)選pH范圍內(nèi)(pH＝2.9-3.2)，觀察到最少數(shù)目的粒子。在2μm和10μm粒度通道中觀察到相似趨勢。
盡管已經(jīng)闡述并描述了具體實施方案，在不顯著脫離本發(fā)明的精神條件下，可以考慮各種修改，保護范圍僅限制于附加權(quán)利要求書范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.用于靜脈內(nèi)投藥的溶液，該溶液含有乙胺碘呋酮，作為有效成分，其溶于注射用水與非離子表面活性劑的溶液中，濃度范圍是0.2-6mg/ml；可選擇含有滲透劑；和其中溶液在投藥前無需稀釋以及pH在約2.9-約3.2范圍內(nèi)。
2.如權(quán)利要求1所述的溶液，其中所述滲透劑選自葡萄糖，甘露糖醇，山梨糖醇，甘油，氨基酸如甘氨酸以及鹽如氯化鈉。
3.如權(quán)利要求1所述的溶液，其中所述非離子表面活性劑的量在約0.4-約12mg/ml范圍內(nèi)。
4.如權(quán)利要求3所述的溶液，其中所述非離子表面活性劑選自乙氧基化聚山梨醇酯如聚山梨醇酯80，環(huán)氧乙烷/環(huán)氧丙烷共聚物，聚乙氧基化蓖麻油，和聚乙二醇羥基硬脂酸酯如SOLUTOLHS-15。
5.如權(quán)利要求4所述的溶液，其中所述非離子表面活性劑是聚山梨醇酯80。
6.如權(quán)利要求4所述的溶液，其中所述非離子表面活性劑是聚乙二醇羥基硬脂酸酯。
7.如權(quán)利要求1所述的溶液，其中溶液pH為約3.1。
8.如權(quán)利要求2所述的溶液，其中溶液pH為約3.1。
9.如權(quán)利要求3所述的溶液，其中溶液pH為約3.1。
10.如權(quán)利要求4所述的溶液，其中溶液pH為約3.1。
11.用于靜脈內(nèi)投藥的溶液，所述的溶液含有乙胺碘呋酮，作為有效成分，其溶于注射用水和非離子表面活性劑的溶液中，濃度范圍0.2-6mg/ml；可選擇含有滲透劑；以及其中溶液是無菌預混料。
12.如權(quán)利要求11所述的溶液，其中無菌預混料的pH在約2.9-約3.2范圍內(nèi)。
13.如權(quán)利要求12所述的溶液，其中無菌預混料的pH為約3.1。
14.如權(quán)利要求11所述的溶液，其中無菌預混料被冷藏。
15.如權(quán)利要求14所述的溶液，其中無菌預混料保持在3℃-約10℃溫度范圍內(nèi)。
16.用于靜脈內(nèi)投藥的溶液，所述的溶液含有乙胺碘呋酮，作為有效成分，其溶于注射用水與非離子表面活性劑的溶液中，其中溶液在投藥前無需稀釋，在室溫下隨時間推移其藥物降解率每年小于3％。
17.如權(quán)利要求16所述的溶液，其中溶液pH在約2.9-約3.2范圍內(nèi)。
18.如權(quán)利要求17所述的溶液，其中溶液pH為約3.1。
19.用于靜脈內(nèi)投藥的溶液，所述的溶液含有乙胺碘呋酮，作為有效成分，其溶于注射用水和非離子表面活性劑的溶液中，濃度范圍0.2-6mg/ml；可選擇含有滲透劑；以及其中溶液在投藥前無需稀釋，在室溫下，總雜質(zhì)形成比率小于約0.2％(w/v)總雜質(zhì)/周。
20.如權(quán)利要求19所述的溶液，其中溶液pH為約3.1。
21.如權(quán)利要求19所述的溶液，其中所述的滲透劑選自葡萄糖，甘露糖醇，山梨糖醇，甘油，氨基酸如甘氨酸以及鹽如氯化鈉。
22.如權(quán)利要求19所述的溶液，其中所述非離子表面活性劑的量在約0.4-約12mg/ml范圍內(nèi)。
23.如權(quán)利要求22所述的溶液，其中所述非離子表面活性劑選自乙氧基化聚山梨醇酯如聚山梨醇酯80，環(huán)氧乙烷/環(huán)氧丙烷共聚物，聚乙氧基化蓖麻油，和聚乙二醇羥基硬脂酸酯如SOLUTOLHS-15。
24.用于靜脈內(nèi)投藥的溶液，所述的溶液含有乙胺碘呋酮，作為有效成分，其溶于注射用水和非離子表面活性劑的溶液中，濃度范圍0.2-6mg/ml；可選擇含有滲透劑；以及其中所述的溶液在投藥前無需稀釋，在室溫下，在塑料容器中藥物吸附小于3％，所述塑料容器的塑料表面積與溶液體積比約為4cm-1。
25.如權(quán)利要求24所述的溶液，其中溶液pH為約3.1。
26.用于靜脈內(nèi)投藥的溶液，所述的溶液含有乙胺碘呋酮，作為有效成分，其溶于注射用水和約0.4-12mg/ml非離子表面活性劑的溶液中，濃度范圍0.2-6mg/ml；可選擇含有滲透劑；和其中溶液pH在約2.9-約3.2范圍內(nèi)。
27.如權(quán)利要求26所述的溶液，其中溶液pH為約3.1。
28.如權(quán)利要求27所述的溶液，其中所述滲透劑選自葡萄糖，甘露糖醇，山梨糖醇，甘油，氨基酸如甘氨酸以及鹽如氯化鈉。
29.如權(quán)利要求27所述的溶液，其中所述非離子表面活性劑選自乙氧基化聚山梨醇酯如聚山梨醇酯80，環(huán)氧乙烷/環(huán)氧丙烷共聚物，聚乙氧基化蓖麻油，和聚乙二醇羥基硬脂酸酯如SOLUTOLHS-15。
30.用于靜脈內(nèi)投藥的溶液，所述的溶液含有乙胺碘呋酮，作為有效成分，其溶于注射用水和非離子表面活性劑溶液，濃度范圍0.2-6mg/ml；可選擇地含有滲透劑；和其中溶液在投藥前無需稀釋，室溫下在塑料容器中具有最少的不溶粒子形成。
31.如權(quán)利要求30所述的溶液，其中溶液pH為約3.1。
32.適于靜脈內(nèi)投藥的乙胺碘呋酮溶液的生產(chǎn)方法，該方法包括以下步驟(1)提供有效量的乙胺碘呋酮溶液，作為有效成分；(2)在水/表面活性劑溶液中溶解有效成分得到水溶液；(3)稀釋并冷卻該水溶液；(4)使用合適的pH調(diào)節(jié)劑將水溶液的pH調(diào)整到起始pH在約2.9-約3.2范圍內(nèi)；(5)進一步稀釋水溶液達到最終有效成分濃度；和(6)將溶液裝入合適容器。
33.如權(quán)利要求32所述方法，該方法進一步包括將滲透劑混入溶液的步驟。
34.如權(quán)利要求33所述方法，其中所述滲透劑選自葡萄糖，甘露糖醇，山梨糖醇，甘油，氨基酸，無機鹽及其任意組合。
35.如權(quán)利要求32所述方法，該方法進一步包括在裝填步驟之前或之后使用任何合適的滅菌方法將溶液滅菌的步驟。
36.如權(quán)利要求32所述方法，其中溶液pH被調(diào)整到約3.1。
全文摘要
本發(fā)明公開了用于靜脈內(nèi)投藥的預混胃腸外溶液，該溶液含有乙胺碘呋酮作為有效成分，該有效組分在注射用水及約0.4－12mg/ml非離子表面活性劑的溶液中溶解，形成濃度范圍為0.2－6mg/ml。所述的溶液可選擇含有滲透劑。在對患者投藥前，所述的溶液無需稀釋，而且所述的無菌包裝溶液的起始pH在約2.9－約3.2范圍內(nèi)，優(yōu)選約3.1。相應地，本發(fā)明進一步公開了用于靜脈內(nèi)投藥的乙胺碘呋酮溶液的生產(chǎn)方法。
文檔編號A61K47/18GK1531427SQ02807525
公開日2004年9月22日 申請日期2002年3月28日 優(yōu)先權(quán)日2001年3月29日
發(fā)明者馬克·J·多蒂, 克里斯蒂娜·L·里貝克, 詹姆斯·E·基普, 內(nèi)爾沃盧·V·拉加萬, E 基普, 盧 V 拉加萬, 蒂娜 L 里貝克, 馬克 J 多蒂 申請人:巴克斯特國際公司