專利名稱：2-取代-4-氯-5-[5-取代胺基-2-(1,3,4-噻二唑基)-巰基]-3(2h)-噠嗪酮類衍生物及其 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有抗癌作用的2-取代-4-氯-5-[5-取代胺基-2-(l，3，4-噻二唑基)-巰基]-3 (2H)-噠嗪酮類化合物的合成及其制備方法。
背景技術(shù)：
噠嗪類化合物是一類具有廣泛生物活性的雜環(huán)化合物，在醫(yī)藥、農(nóng)藥研發(fā)領(lǐng)域發(fā)揮著重要的重要。自1949年,Schoene和Hoffmann首次報(bào)道4-羧基咕嗪酮具有強(qiáng)烈抑制植物細(xì)胞分裂的特性，并作為植物生長調(diào)節(jié)劑應(yīng)用在農(nóng)業(yè)生產(chǎn)中以來，以噠嗪環(huán)為母體進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾相繼成功開發(fā)了多個(gè)等新品種的農(nóng)藥。如殺蟲劑噠螨酮(Pyridaben)、殺蟲(殺螨)劑NC-196、殺菌劑咕菌清(Diclomezine)、除草劑殺草敏(Chloridazon)、植物生長調(diào)節(jié)苯噠嗪鉀(Clofencet)等。在醫(yī)藥領(lǐng)域，噠嗪酮類化合物作為鈣增敏劑主要用于心力衰竭的治療，通過增加心肌收縮系統(tǒng)對Ca2+的敏感性來發(fā)揮強(qiáng)心作用；一些噠嗪酮類化合物具有抗血小板聚集、抗瘧疾、利尿、抗炎等。
2000年，錢旭紅等(錢旭紅，曹松，宋恭華.噁(噻)二唑基噠嗪酮衍生物及其制備方法與應(yīng)用[P].CN 1276373,2000.)將噁二唑結(jié)構(gòu)引入到噠嗪環(huán)中，設(shè)計(jì)合成了一系列新型的噠嗪酮類化合物。生物活性測試結(jié)果表明化合物對粘蟲的IC5tl為g/mL。
2002 年，Okada 等(Okada, I. ；Takizawa, E. ；Fukuchi, T. Pyridazinnone and harmfuln organisim controlling agent containing the compound as active component [P]. JP 2002003479,2002)報(bào)道了一系列新型噠嗪酮類化合物，生測結(jié)果表明 在濃度為500ii g/mL時(shí)，試蟲的死亡率均達(dá)到100%。
2002 年，Plant 等(Plant, A. ；Seitz, T. ；Jansen, J. R. ；Erdelen, C. ；Turbeg, A.； Hansen, 0. Preparation of 3,4-dihydro-2H-pyrroles as pesticides[P]. DE10060412, 2002.)報(bào)道了一系列噠嗪類化合物。在質(zhì)量濃度為40 u g/mL時(shí)，化合物對煙芽夜蛾的防治效果為100%;在質(zhì)量濃度為IOOOiI g/mL時(shí)，部分化合物對草地貪夜蛾的防治效果為100%; 在質(zhì)量濃度為100 u g/mL時(shí)；化合物對二斑葉螨的防治效果為98%;在質(zhì)量濃度為500 u g/ mL時(shí)，對草地貪夜蛾的防治效果為100%。
2003 年，Chai 等(Chai，B. ；Qian, X. H. ；Cao, S. ；Liu, H. ；Song, G. Synthesis and insecticidal activity of I, 2,4-triazole derivatives[J]. Arkivoc,2003, (ii) 141-145.)報(bào)道了一系列含1，2，4-三唑結(jié)構(gòu)的噠嗪酮類化合物。生物活性測試結(jié)果表明 在濃度為500mg/L時(shí)，化合物對梨劍紋夜蛾具有一定的活性；在濃度為I. 0mg/mL時(shí)，化合物對黏蟲的防治效果到達(dá)98%。
2004 年，F(xiàn)uchs 等(Fuchs, R. ；Maurer, F. ；Konze, J. Preparation of tetrahydropyridazines as pesticides [P]. DE 10239480, 2004.)報(bào)道一系列咕嗪類化合物。在質(zhì)量濃度為500 u g/mL時(shí)對棉鈴蟲、小菜蛾、甜菜夜蛾、草地貪夜蛾的防治效果均達(dá)到 100%。
2004 年，Crowley 等(Crowley，P. J. ；Dobler, M. ；Mueller U. ；Williams, J. ；Peridodiazines as Plant Fungicides [P]. WO 2004056825, 2004.)報(bào)道了化合物 6-氣-8-(N-異丙基氣基)-7-(2，4，6-二氣苯基)卩比淀[3，2-c]啦曝和4-氣-2-(N-異丙基氨基)-3-(2，4，6_三氟苯基)吡啶[2，3-d]噠嗪，在質(zhì)量濃度為200mg/L時(shí)對小麥白粉病、小麥銹病、大麥網(wǎng)斑病、稻瘟病具有較好的抑制活性，抑制率均在60%以上。
2005年，劉衛(wèi)東等(劉衛(wèi)東，李志偉，李仲英，王曉光，高必達(dá).N-甲氧基4-[2-(1，6-211-1-取代-6-羰基-噠嗪-3-苯基)]氨基甲酸甲酯的合成及生物活性研究[J].有機(jī)化學(xué)，2005，25 (4) :445-448.)在唑菌胺酯(Pyraclostrolin)的結(jié)構(gòu)上引入噠嗪酮，設(shè)計(jì)合成了一類噠嗪酮衍生物。結(jié)果表明在質(zhì)量濃度為50 u g/mL時(shí)，大部分化合物對小麥赤霉病菌、稻瘟病菌和黃瓜灰霉病菌具有較好的抑菌活性，其中，部分化合物對稻瘟病的抑菌活性達(dá)到100%。
2006 年，Ruediger 等(Ruediger，F(xiàn). ;01ga，M. Preparation pyridazine carboxamides and derivatives thereof [P]. WO 2006000333, 2006.)報(bào)道了酸胺的嗪衍生物，生物活性測試結(jié)果表明在濃度為500g/ha時(shí)，化合物對辣根猿葉甲(Phaedon cochleariae)幼蟲的致死率為100%，對草地夜蛾(Spodoptera frugiperda)幼蟲的致死率為100%。
2007 年，Hosny 等(Hosny，M. ；Mariah, F. E. ;Deeb，A. Pyridazine Derivatives and Related Compounds Part 24.Synthesis and Antimicrobial Activity of Some Sulfamoyl-pyrazolo[3，4_c]pyridazine Derivatives[J]. Phosphorus, Sulfur Silicon Relat.Elem. ,2007,182 :1475-1482.)報(bào)道了一系列含磺酰胺的噠嗪類化合物。生物活性測試結(jié)果表明在濃度為3mg/mL時(shí)，化合物對枯草桿菌金、黃色葡萄球菌、大腸桿菌、綠膿桿菌、白念珠菌(Candida albicans)均有較好的抑制率。
2008 年，Xu 等(Xu，H. ;Hu，X. H. ;Zou，X. M. ;Liu，B. ;Zhu，Y. Q. ;Wang，Y. ;Hu， F. Z. ;Yang，H. Z. Synthesis and Herbicidal Activities of Novel3-N_Substituted A mino-6-methyl-4- (3~trifluoromethylphenyI) pyridazine Derivatives [J]. J. Agric. Food Chem.，2008，56 :6567-6572.)報(bào)道一系列新型的噠嗪酮衍生物。生物活性測試結(jié)果表明此類化合物對油菜表現(xiàn)出極好的除草活性。在濃度為600g/ha時(shí)對油菜的抑制率大于90%，當(dāng)濃度為150g/ha時(shí)對油菜的抑制率為87%。
2009 年，吳劍等(Wu，J. ;Song，B. A. ;Chen，H. J. ；Bhadury, P. ;Hu， D.Y.Synthesis and Antifungal Activity of 5-Chloro-6-Phenylpyridazin-3(2 H) -one Derivatives [J] Molecules，2009，14 :3676-3687.)以糖氯酸為原料，經(jīng)過 Friedel-Craffs烷基化反應(yīng)，水合肼擴(kuò)環(huán)，氯甲基化，硫醚化，最后氧化得到了一系列含砜的噠嗪類化合物。生物活性測試結(jié)果表明在濃度為50 u g/mL時(shí)，一些化合物對小麥赤霉病原菌(Fusarium graminearum)的抑制率分別為57. 9%和60. 5%。
2010 年，Onoe 等(Onoe，S. ；Wakabayashi, H. ;0ta，S. ;Kutsuma，S. ；Kawaguchi, T. Preparation of pyridazine derivatives as agrochemical bactericides[P]. JP 2010006722，2010.)報(bào)道的3-氯-5-環(huán)戊基~4~ (2,6- 二氟苯基)_6_甲基噠嗪在100 u g/ mL時(shí)對灰葡萄孢菌(Botrytis cinerea)、白粉菌(Blumeria graminis)具有95%以上的防治效果。同年，Matsuzaki，等(Matsuzaki，Y. ；Manabe,A. Pyridazine-N-oxide compounds，plant pest control agents containing them,and plant pest control using them[P].JP 2010138142,2010.)報(bào)道了 3-氯_5_4_氯苯基)-4-(3-氯吡啶-2-基)-6-甲基噠嗪的 I位氧化物對小麥殼針孢葉枯病(Mycosphaerella graminicola)具有良好的防治效果。
從背景技術(shù)可知，噠嗪酮類衍生物具有較好的殺蟲、抗菌、除草等方面的生物活性，但關(guān)于2-取代-4-氯-5-[5-取代胺基-2- (I，3，4-噻二唑基)-巰基]_3 (2H)-噠嗪酮基的噠嗪酮類化合物目前尚無人合成過，而且，國內(nèi)外關(guān)于噠嗪酮類化合物抗癌活性的研究報(bào)道也比較少。發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于設(shè)計(jì)合成一系列結(jié)構(gòu)新穎的含1，3，4_噻二唑基的噠嗪酮類衍生，該類化合物既具有噠嗪酮結(jié)構(gòu)，也含有1，3，4-噻二唑結(jié)構(gòu)，并對該系列化合物進(jìn)行了合成方法和抗癌活性研究。化合物結(jié)構(gòu)通式(I)如下
權(quán)利要求
1. 2-取代-4-氯-5- [5-取代胺基-2- (I，3，4-噻二唑基)-巰基]-3 (2H)-噠嗪酮類衍生物，其化合物結(jié)構(gòu)通式如下
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的衍生物，其特征在于所述化合物如下所示化合物a 2-苯基-4-氯-5- [5-苯胺基-2- (I，3，4-噻二唑基)-巰基]_3 (2H)-噠嗪酮化合物b 2-叔丁基-4-氯-5-[ (5-苯胺基)- I，3，4-噻二唑)-巰基]-3 (2H)-噠嗪酮化合物c 2-叔丁基-4-氯-5-[5- (3-甲苯胺基)-2- (I，3，4-噻二唑基)-巰基]_3 (2H)-噠嗪酮化合物d 2-叔丁基-4-氯-5-[5- (4-甲苯胺基)-2- (I，3，4-噻二唑基)-巰基]_3 (2H)-噠嗪酮化合物e 2-叔丁基-4-氯-5-[5- (2-乙苯胺基)-2- (I，3，4-噻二唑基)-巰基]_3 (2H)-噠嗪酮化合物f 2-叔丁基-4-氯-5- [5- (2，5- 二甲苯胺基)-2- (I，3，4-噻二唑基)-巰基]_3 (2H)-咕嗪酮化合物g 2-叔丁基-4-氯-5- [5- (2，6- 二甲苯胺基)-2- (I，3，4-噻二唑基)-巰基]_3 (2H)-咕嗪酮化合物h 2-叔丁基-4-氯-5- [5- (3，5- 二甲苯胺基)-2- (I，3，4-噻二唑基)-巰基]_3 (2H)-咕嗪酮化合物i :2-叔丁基-4-氯-5- [5- (3-甲氧苯胺基)-2- (I，3，4-噻二唑基)-巰基]_3 (2H)-噠嗪酮化合物j 2-叔丁基-4-氯-5-[5- (2-乙氧苯胺基)-2- (I，3，4-噻二唑基)-巰基]_3 (2H)-噠嗪酮化合物k 2-叔丁基-4-氯-5-[5-芐胺基-2- (I，3，4-噻二唑基)-巰基]_3 (2H)-噠嗪酮化合物I :2-叔丁基-4-氯-5- [5- (3-氯-2-甲苯胺基)-2- (I，3，4-噻二唑基)-巰基]-3 (2H)-噠嗪酮化合物m (R) -2-叔丁基-4-氯-5-[5- (I-苯乙胺基)-2- (I，3，4-噻二唑基)-巰基]_3 (2H)-噠嗪酮化合物n 2-叔丁基-4-氯-5-[5- (2-氯苯胺基)-2- (I，3，4-噻二唑基)-巰基]_3 (2H)-噠嗪酮化合物O :2-叔丁基-4-氯-5-[5- (3-氯苯胺基)-2- (I，3，4-噻二唑基)-巰基]_3 (2H)-噠嗪酮化合物P 2-叔丁基-4-氯-5-[5- (2-氟苯胺基)-2- (I，3，4-噻二唑基)-巰基]_3 (2H)-噠嗪酮化合物q 2-叔丁基-4-氯-5-[5- (3-氟苯胺基)-2- (I，3，4-噻二唑基)-巰基]_3 (2H)-噠嗪酮化合物r 2-叔丁基-4-氯-5-[5- (4-氟苯胺基)-2- (I，3，4-噻二唑基)-巰基]_3 (2H)-噠嗪酮化合物s 2-叔丁基-4-氯-5-[5-叔丁胺基-2- (I，3，4-噻二唑基)-巰基]_3 (2H)-噠嗪酮化合物t 2-叔丁基-4-氯-5-[5-環(huán)己胺基-2- (I，3，4-噻二唑基)-巰基]_3 (2H)-噠嗪酮化合物u 2-叔丁基-4-氯-5-[5-(4-三氟甲氧苯胺基)-2-(1，3，4_噻二唑基)-巰基]-3 (2H)-噠嗪酮化合物V 2-叔丁基-4-氣_5_[5_(3_氣_4_氣苯胺基)_2_(I, 3,4-喔二唑基)-疏基]-3 (2H)-咕嗪酮。
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的衍生物在制備抗癌藥物中的應(yīng)用。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述2-取代-4-氯-5-[5-取代胺基-2-(l，3，4-噻二唑基)-巰基]-3 (2H)-噠嗪酮類衍生物的制備方法，其特征在于通式(I)化合物的制備方法是以糠氯酸、取代肼、取代苯胺(脂肪胺)、二硫化碳、氯甲酸乙酯、80%水合肼為原料，經(jīng)過加成、取代、肼解、環(huán)化和親核取代五步反應(yīng)合成，其合成路線為
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的2-取代-4-氯-5- [5-取代胺基-2- (I，3，4-噻二唑基)-巰基]-3 (2H)-噠嗪酮類衍生物的制備方法，其特征是五步合成，合成方法為第一步取代基異硫氰酸酯的制備往反應(yīng)瓶中加入一定量的取代胺，加入一定量三乙胺攪拌溶解，冰浴下向體系中加入一定量的CS2，加畢室溫?cái)嚢钄?shù)小時(shí)，體系中產(chǎn)生大量的固體，加入適量氯仿溶解，并向體系中加入少量三乙胺，冰浴下向體系中加入一定量的氯甲酸乙酯，加畢后室溫?cái)嚢钄?shù)小時(shí)。反應(yīng)畢，將體系倒入燒杯中，用HCl溶液調(diào)節(jié)pH至中性，氯仿萃取分出有機(jī)相，干燥脫溶，柱色譜分離，即得到相應(yīng)的取代異硫氰酸酯。第二步4_取代-3-硫代氨基脲的制備往反應(yīng)瓶中加入一定量的水合肼，以異丙醇為溶劑，室溫下向體系中加入一定量的取代基異硫氰酸酯，充分?jǐn)嚢?，體系中有大量白色固體產(chǎn)生，TLC點(diǎn)板跟蹤反應(yīng)進(jìn)程，原料點(diǎn)消失后，停止反應(yīng)，抽濾烘干，無水乙醇重結(jié)晶得到白色片狀晶體。第三步5_取代胺基-1，3，4-噻二唑-2-硫醇合成制備往反應(yīng)瓶中加入一定量的取代基氨基硫脲、K0H，無水乙醇作為溶劑，加入一定量CS2, 加熱回流，數(shù)小時(shí)后反應(yīng)畢，減壓蒸餾脫除溶劑，將反應(yīng)體系倒入冰水中，用HCl溶液調(diào)節(jié) PH至酸性，有大量淡黃色固體析出，抽濾烘干，無水乙醇重結(jié)晶，得到類白色晶體。第四步2_取代-4, 5- 二氯-3 (2H)-咕嗪酮的制備往反應(yīng)瓶中加入一定量的取代肼和糠氯酸，加入適量甲醇(或甲苯)作為溶劑，加熱至一定溫度反應(yīng)數(shù)小時(shí)后停止反應(yīng)，加壓蒸餾脫出溶劑，紅外烘干，無水乙醇重結(jié)晶得到相應(yīng)的2-取代-4，5- 二氯-3 (2H)-噠嗪酮。第五步2_取代-4-氯-5-[5-取代胺基-2- (I，3，4-噻二唑基)-巰基]_3 (2H)-噠嗪酮的制備往反應(yīng)瓶中加入一定量的2-取代-4,5- 二氯-3 (2H)-噠嗪酮、無水碳酸鉀、加入適量丙酮室溫?cái)嚢枞芙猓峙蝮w系中加入5-取代胺基噻二唑-2-硫醇，溫室反應(yīng)數(shù)小時(shí)，TLC 點(diǎn)板跟蹤反應(yīng)進(jìn)程，反應(yīng)畢，減壓蒸餾脫除溶劑，加入少量冰水洗滌除去碳酸鉀，抽濾烘干， 柱層析分離純化目標(biāo)化合物，丙酮-石油醚重結(jié)晶，得類白色晶體。
全文摘要
本發(fā)明公開了一類2-取代-4-氯-5-[5-取代胺基-2-(1，3，4-噻二唑基)-巰基]-3(2H)-噠嗪酮類化合物及其制備方法，其化合物結(jié)構(gòu)由下列通式(I)表示。本發(fā)明介紹了以糠氯酸、取代肼、取代苯胺(脂肪胺)、二硫化碳、氯甲酸乙酯、80％水合肼等為原料，經(jīng)過加成、取代、肼解、環(huán)化和親核取代五步反應(yīng)合成了一系列含1，3，4-噻二唑基的叔丁基噠嗪酮類化合物。該類化合物可用于制備抗癌藥物。
文檔編號A61P35/00GK102532126SQ20121002958
公開日2012年7月4日 申請日期2012年2月10日 優(yōu)先權(quán)日2012年2月10日
發(fā)明者劉明川, 朱紅梅, 楊松, 梁娜, 秦俊虎, 薛偉, 趙琦 申請人:貴州大學(xué)