專利名稱：吲唑衍生物以及含有它們的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及吲唑衍生物，它們的制備方法，包含其的藥物制劑及使用其的方法。
促分裂原活化蛋白激酶(MAP)屬于脯氨酸-定向的絲氨酸/蘇氨酸激酶家族，它們通過雙重磷酸化激活它們的底物。該激酶通過多種包括營養(yǎng)的和滲透脅迫、紫外光、生長因子、內(nèi)毒素和炎性細胞因子的信號而被激活。MAP激酶中的一組是包括各種同工型的p38激酶組(例如p38α、p39β、p38γ和p38δ)。該p38激酶負責磷酸化和激活轉(zhuǎn)錄因子以及其它激酶，并且被物理和化學脅迫、促炎細胞因子和細菌脂多糖激活。
更重要的是，已經(jīng)表明p38磷酸化的產(chǎn)物介導包括TNF和IL-1的炎性細胞因子的產(chǎn)生，以及環(huán)氧化酶-2的產(chǎn)生。這些細胞因子的每一種都涉及多種疾病狀態(tài)和癥狀。例如，TNF-α是一種主要由激活的單核細胞和巨噬細胞產(chǎn)生的細胞因子。它的過量或未調(diào)節(jié)的產(chǎn)生牽涉在類風濕性關(guān)節(jié)炎的發(fā)病機理中起病因的作用。最近，已經(jīng)表明TNF產(chǎn)生的抑制在炎癥、炎性腸病、多發(fā)性硬化和哮喘的治療中有廣泛應用。
TNF還涉及病毒感染，例如HIV、流感病毒以及包括1型單純皰疹病毒(HSV-1)、2型單純皰疹病毒(HSV-2)、巨細胞病毒(CMV)、水痘-帶狀皰疹病毒(VZV)、Epstein-Barr病毒、人皰疹病毒-6(HHV-6)、人皰疹病毒-7(HHV-7)、人皰疹病毒-8(HHV-8)在內(nèi)的皰疹病毒、假狂犬病和鼻氣管炎等。
類似地，IL-1也是由激活的單核細胞和巨噬細胞產(chǎn)生的，并且在許多包括類風濕性關(guān)節(jié)炎、發(fā)熱和骨重吸收的減少在內(nèi)的病理生理反應中起作用。
另外，p38的介入可能與中風、阿爾茨海默氏病、骨關(guān)節(jié)炎、肺損傷、膿毒性休克、血管發(fā)生、皮炎、牛皮癬和特異性皮炎有關(guān)。J.Exp.Opin.Ther.Patents，(2000)，10(1)。
通過抑制p38激酶而對這些細胞因子進行抑制有益于控制、減少和緩解許多這些疾病。
本發(fā)明提供式I的化合物 或其藥用鹽、溶劑化物或前藥，其中R1是芳基、雜芳基、芳烷基或環(huán)烷基；R2是芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)基；m是0至4；R3是氫、C1-C6烷基、鹵代-C1-C6烷基、氰基、硝基、氨基、羥基、烷氧基、雜烷基、雜環(huán)基、羥基環(huán)烷基或-C(＝O)-Ra，其中Ra是氫、C1-C6烷基、雜烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜環(huán)基；k是0或1；并且B是O、S(O)j、CH(ORb)、NRc或C(＝O)，其中j是0、1或2；Rb是氫或C1-C6烷基、Rc是氫、C1-C6烷基、-C(＝O)-Rd或-SO2Re，其中Rd是C1-C6烷基、芳基或芳烷基；并且Re是C1-C6烷基。
本發(fā)明的另一個方面提供了一種藥物制劑，其包含一種或多種式I的化合物和為此的藥用載體，稀釋劑和/或賦形劑。
本發(fā)明的化合物是蛋白激酶的抑制劑，表現(xiàn)有效的體內(nèi)抗p38活性。它們選擇性地抗與細胞周期蛋白依賴性激酶和酪氨酸激酶相關(guān)的p38激酶。因此，本發(fā)明的化合物可以用于治療由促炎細胞因子例如TNF和IL-1介導的疾病。因此，本發(fā)明的另一個方面提供了用于治療p38介導的疾病或病的方法，其中對患者給藥治療有效量的一種或多種式I的化合物。
在本公開內(nèi)容中引用的所有出版物都通過引用而將它們的全部內(nèi)容結(jié)合在本文中。
除非另外說明，包括說明書和權(quán)利要求的本申請中使用的下列術(shù)語具有下面所給出的定義。應當注意的是，如在說明書和后附權(quán)利要求書中所用的，單數(shù)形式“一個”、“一種”或“所述的”包括多個對象，除非上下文清楚地表示另外的。
“烷基”是指1至6個碳原子的直鏈飽和一價烴部分或3至6個碳原子的支鏈飽和一價烴部分，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正-丁基、異-丁基、叔-丁基、戊基等。
“亞烷基”是指1至6個碳原子的直鏈飽和二價烴部分或3至6個碳原子的支鏈飽和二價烴部分，例如亞甲基、亞乙基、2，2-二甲基亞乙基、亞丙基、2-甲基亞丙基、亞丁基、亞戊基等。
“烷氧基”是指式-OR的部分，其中R是如本文中所定義的烷基。烷氧基部分的實例包括但不限于，甲氧基、乙氧基、異丙氧基等。
“烷氧基烷基”是指式Ra’-O-Rb’-的部分，其中Ra’是C1-C6烷基和Rb’是亞烷基，烷基和亞烷基如本文所定義。示例性的烷氧基烷基包括，舉例而言，2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、1-甲基-2-甲氧基乙基、1-(2-甲氧基乙基)-3-甲氧基丙基和1-(2-甲氧基乙基)-3-甲氧基丙基。
“烷基磺?；榛笔侵甘絉a’-SO2-Rb’-的部分，其中Ra’是C1-C6烷基和Rb’是亞烷基，烷基和亞烷基如本文所定義。示例性的烷基磺?；榛ǎe例而言，3-甲烷磺?；?-甲烷磺?；一?-甲烷磺?；?。
″氨基″是指基團-NR’R，其中R’和R各自獨立地是氫或C1-C6烷基。
“芳基”指一價單環(huán)或雙環(huán)芳香烴部分，其任選被一個或多個取代基，優(yōu)選一個、兩個或三個取代基取代，每個取代基優(yōu)選地選自C1-C6烷基、羥基、烷氧基、鹵代-C1-C6烷基、鹵代烷氧基、鹵素、硝基、氰基、氨基、單-和二-C1-C6烷基氨基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、?；?、雜烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的芳烷基和任選取代的雜芳烷基。特別優(yōu)選的芳基取代基是鹵化物。更具體而言，術(shù)語芳基包括但不限于，苯基，1-萘基，2-萘基等，其每一個可以是取代或未取代的。
“芳烷基”指的是式Ara-Rz-的部分，其中Ara是任選取代的芳基和Rz是亞烷基，芳基和亞烷基如本文所定義。
“取代的芳烷基”或“任選取代的芳烷基”指的是芳烷基，其中芳基部分分別是取代的或任選取代的。
“環(huán)烷基”指的是3至7個環(huán)碳的飽和一價環(huán)狀烴部分，例如，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)己基，4-甲基-環(huán)己基等。環(huán)烷基可以任選地被一個或多個取代基取代，優(yōu)選被一個、兩個或三個取代基取代。優(yōu)選地，環(huán)烷基取代基選自C1-C6烷基、羥基、烷氧基、鹵代-C1-C6烷基、鹵代烷氧基、鹵素、氨基、單-和二-C1-C6烷基氨基、雜烷基、?；?、芳基和雜芳基。
“環(huán)烷基烷基”指的是式Rc-Rd-的部分，其中Rc是環(huán)烷基和Rd是亞烷基，環(huán)烷基和亞烷基如本文所定義。
“鹵代”，″鹵素″和“鹵化物”在本文中可以互換地使用，并且指的是氟、氯、溴或碘。優(yōu)選的鹵化物是氟和氯，其中氟是特別優(yōu)選的鹵化物。
“鹵代烷基”是指被一個或多個相同或不同的鹵素原子取代的C1-C6烷基，例如，-CH2Cl，-CF3，-CH2CF3，-CH2CCl3等。
“雜烷基”是指如本文中所定義的烷基部分，其中一個或多個，優(yōu)選一個、兩個或三個氫原子已經(jīng)被取代基所代替，所述的取代基獨立地選自-ORa，-NRbRc(其中如果Rb和Rc都獨立地為C1-C6烷基，環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基，n是0或1，并且，如果不是，則為0)和-S(O)nRd(其中n是0至2的整數(shù))，應理解的是，雜烷基部分的連接點通過碳原子，其中Ra是氫、?；⑼檠趸驶?、C1-C6烷基、環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基；Rb和Rc彼此獨立地為氫、酰基、烷氧基羰基、C1-C6烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、C1-C6烷基磺?；?、氨基磺?；?或二-C1-C6烷基氨基磺?；被?C1-C6烷基、單-或二-C1-C6烷基氨基-C1-C6烷基、羥基-C1-C6烷基、烷氧基-C1-C6烷基、羥基-C1-C6烷基磺?；蛲檠趸?C1-C6烷基磺酰基；并且當n是0時，Rd是氫、C1-C6烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基或芳基，并且當n是1或2時，Rd是C1-C6烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基或任選取代的苯基。代表性實例包括但不限于，2-羥基乙基、3-羥基丙基、2-羥基-1-羥基甲基乙基、2，3-二羥基丙基、1-羥基甲基乙基、3-羥基丁基、2，3-二羥基丁基、2-羥基-1-甲基丙基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、2-甲基磺酰基乙基、氨基磺酰基甲基、氨基磺?；一?、氨基磺酰基丙基、甲基氨基磺酰基甲基、甲基氨基磺?；一⒓谆被酋；?。因此，羥基-C1-C6烷基和烷氧基-C1-C6烷基是雜烷基的子集。
“雜芳基”是指5至12個環(huán)原子的一價單環(huán)或二環(huán)部分，具有至少一個芳環(huán)，其包含一個、兩個或三個選自N、O或S(優(yōu)選N或O)的環(huán)雜原子，剩余的環(huán)原子是C，應理解的是雜芳基部分的連接點在芳環(huán)上。該雜芳環(huán)任選獨立地被一個或多個取代基取代，優(yōu)選一個、兩個或三個取代基取代，每個取代基獨立地選自C1-C6烷基、鹵代-C1-C6烷基、羥基、烷氧基、鹵素、硝基和氰基。更具體而言，術(shù)語雜芳基包括但不限于，吡啶基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、三唑基、咪唑基、異噁唑基、吡咯基、吡唑基、嘧啶基、苯并呋喃基、四氫苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并三唑基、吲哚基、異吲哚基、苯并噁唑基、喹啉基、四氫喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并異噁唑基或苯并噻吩基、咪唑并[1，2-a]-吡啶基、咪唑并[2，1-b]噻唑基及其衍生物。
“雜芳基烷基”指的是式Arz-Ry-的部分，其中Arz是雜芳基和Ry是亞烷基，雜芳基和亞烷基如本文所定義。
“雜環(huán)基”是指3至8個環(huán)原子的飽和或不飽和非芳香環(huán)狀部分，其中一個或兩個環(huán)原子是選自N，O或S(O)n(其中n是0至2的整數(shù))的雜原子，優(yōu)選為N或O，余下的環(huán)原子是C，其中一個或兩個C原子可以任選地被羰基所代替。雜環(huán)基環(huán)可以任選獨立地被一個或多個取代基取代，優(yōu)選一個、兩個或三個取代基取代，每個取代基獨立地選自C1-C6烷基，鹵代-C1-C6烷基、羥基-C1-C6烷基、鹵素、硝基、氰基、氰基-C1-C6烷基、羥基、烷氧基、氨基、單-和二-C1-C6烷基氨基、芳烷基、-(X)n-C(O)Re(其中X是O或NRf，n是0或1，Re是氫、C1-C6烷基、鹵代-C1-C6烷基、羥基(當n是0時)、烷氧基、氨基、單-和二-C1-C6烷基氨基或任選取代的苯基，并且Rf是H或C1-C6烷基)、-亞烷基-C(O)Rg(其中Rg是C1-C6烷基、-ORh或NRiRj，并且Rh是氫、C1-C6烷基或鹵代-C1-C6烷基，并且Ri和Rj獨立地是氫或C1-C6烷基)和-S(O)nRk(其中n是0至2的整數(shù))，從而當n是0時，Rk是氫、C1-C6烷基、環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基，并且當n是1或2時，Rk是C1-C6烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、氨基、?；被?C1-C6烷基氨基或二-C1-C6烷基氨基。雜環(huán)基取代基的特別優(yōu)選基團包括C1-C6烷基、鹵代-C1-C6烷基、羥基-C1-C6烷基、鹵素、羥基、烷氧基、氨基、單-和二-C1-C6烷基氨基、芳烷基和-S(O)nRk。具體地，術(shù)語雜環(huán)基包括但不限于，四氫呋喃基、吡啶基、四氫吡喃基、哌啶子基、N-甲基哌啶-3-基、哌嗪子基、N-甲基吡咯烷-3-基、3-吡咯烷子基、嗎啉代、硫代嗎啉代、硫代嗎啉代-1-氧化物、硫代嗎啉代-1，1-二氧化物、4-(1，1-二氧代-四氫-2H-噻喃基)、吡咯啉基、咪唑啉基、N-甲磺?；?哌啶-4-基及其衍生物，其每一個可以被任選取代。
“羥基烷基”指的是雜烷基的子集，并且具體指的是如本文中所定義的烷基部分，其被一個或多個，優(yōu)選一個、兩個或三個羥基所取代，條件是同一碳原子帶有的羥基不超過一個。代表性的實例包括但不限于，羥基甲基、2-羥基乙基、2-羥基丙基、3-羥基丙基、1-(羥基甲基)-2-甲基丙基、2-羥基丁基、3-羥基丁基、4-羥基丁基、2，3-二羥基丙基、2-羥基-1-羥基甲基乙基、2，3-二羥基丁基、3，4-二羥基丁基和2-(羥基甲基)-3-羥基丙基。
“羥基環(huán)烷基”指的是如本文所定義的環(huán)烷基部分的子集，并且具體指的是如本文所定義的環(huán)烷基部分，其中環(huán)烷基部分中的一個或多個，優(yōu)選一個、兩個或三個氫原子被羥基取代基所代替。代表性的實例包括但不限于，2-、3-或4-羥基環(huán)己基等。
“離去基團”具有合成有機化學中常規(guī)的含義，即能夠被親核體置換的原子或基團，并且包括鹵素(如氯、溴和碘)、鏈烷磺酰氧基、芳烴磺酰氧基、烷基羰氧基(例如，乙酰氧基)、芳基羰基氧基、甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、芳氧基(例如，2，4-二硝基苯氧基)、甲氧基、N，O-二甲基羥基氨基等。
“任選取代的苯基”是指任選獨立地被一個或多個取代基，優(yōu)選一個或兩個取代基取代的苯環(huán)，所述的取代基選自C1-C6烷基、羥基、烷氧基、鹵代-C1-C6烷基、鹵代烷氧基、鹵素、硝基、氰基、氨基、亞甲二氧基、亞乙二氧基和?；?。
“藥用賦形劑”是指用于制備藥物組合物的通常是安全、無毒并且既無生物學上的也無其它方面的不良作用的賦形劑，而且包括可用于獸用以及人類藥用的賦形劑。說明書和權(quán)利要求書中使用的”藥用賦形劑”包括一種或一種以上的這類賦形劑。
化合物的“藥用鹽”是指藥學可接受并具有母體化合物的預期藥理學活性的化合物。此類鹽包括(1)與無機酸形成的酸加成鹽，無機酸例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或與有機酸形成的酸加成鹽，有機酸例如乙酸、丙酸、己酸、環(huán)戊烷丙酸、羥基乙酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥基苯甲?；?-苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙烷-二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、4-氯代苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦磺酸、4-甲基雙環(huán)[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羥基萘甲酸、水楊酸、硬脂酸、粘康酸等；或(2)當母體化合物中存在的酸性質(zhì)子被金屬離子代替時生成的鹽，所述的金屬離子例如堿金屬離子、堿土金屬離子或鋁離子；或與有機堿配位時生成的鹽，所述的有機堿例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺等。
術(shù)語“前-藥”和“前藥”在本文中可以互換使用，并且是指任何當將此類前藥給予哺乳動物患者時在體內(nèi)可以釋放出根據(jù)式I的活性母體藥物的任何化合物。式I的化合物的前藥是通過修飾式I的化合物中存在的一個或多個官能團來制備的，制備所采用的方式使得該修飾可以體內(nèi)裂解釋放出母體化合物。前藥包括式I的化合物，其中式I的化合物中的羥基、氨基、巰基、羧基或羰基分別與任何可以在體內(nèi)裂解的基團結(jié)合，以再生出游離羥基、氨基或巰基。前藥的實例包括但不限于，式(I)的化合物中的羥基官能團的酯(例如乙酸酯、二C1-C6烷基氨基乙酸酯、甲酸酯、磷酸酯、硫酸酯和苯甲酸酯衍生物)和氨基甲酸酯(例如N，N-二甲基氨基羰基)，羧基官能團基團的酯基(例如乙基酯、嗎啉代乙醇酯)，氨基官能團的N-?；苌?例如N-乙?；?N-曼尼希堿類、席夫堿類和烯胺酮類(enaminones)，酮和醛官能團的肟、縮醛、縮酮、烯醇酯等，參見Bundegaard，“Design of Prodrugs”p1-92，Elesevier，New York-Oxford(1985)。
“保護基團”指的是當連接到分子中的反應性基團上時掩蔽、減少或防止該反應性的一組原子。保護基團的實例可以發(fā)現(xiàn)于Green和Wuts，Protective Groups in Organic Chemistry(Wiley，2nded.1991)和Harrison和Harrison等，Compendium of Synthetic Organic Methods，1-8卷(John Wiley和Sons，1971-1996)。代表性的氨基保護基團包括甲?；?、乙?；?、三氟乙酰基、芐基、芐氧基羰基(CBZ)、叔-丁氧基羰基(Boc)、三甲基甲硅烷基(TMS)、2-三甲基甲硅烷基-乙磺?；?SES)、三苯甲基和取代的三苯甲基、烯丙氧基羰基、9-芴基甲基氧基羰基(FMOC)、硝基-藜蘆基氧基-羰基(NVOC)等。代表性的羥基保護基團包括羥基被?；虮煌榛幕鶊F，如芐基和三苯甲基醚類以及C1-C6烷基醚類、四氫吡喃基醚類、三-C1-C6烷基甲硅烷基醚類和烯丙基醚類。
疾病的“治療”或“療法”包括(1)預防疾病，也就是使疾病的臨床癥狀不會在哺乳動物中發(fā)展，所述的哺乳動物可能與該疾病接觸或易患有該疾病但不曾經(jīng)歷或顯現(xiàn)出疾病的該癥狀，(2)抑制疾病，即，阻止或減輕該疾病或其臨床癥狀的發(fā)展，或(3)緩解疾病，也就是引起疾病或其臨床癥狀的減退。
“治療有效量”指當施用給哺乳動物治療疾病時，足以實現(xiàn)對該疾病的治療的化合物的量。”治療有效量”應根據(jù)化合物、疾病及其嚴重性、以及將被治療的哺乳動物的年齡、體重等來改變。
如本文所用的，術(shù)語“如上所定義的那些”和“本文中所定義的那些”在本文中可以互換使用，并且，當涉及變量時，通過引用而結(jié)合該變量的廣義限定，以及如果有的話，優(yōu)選的、更優(yōu)選的和最優(yōu)選的限定。
“調(diào)節(jié)劑”是指與目標相互作用的分子。相互作用包括但不限定于，如本文中所定義的，激動劑、拮抗劑等。
“任選的”或“任選地”是指隨后描述的情況或情形可能而不是必須地發(fā)生，并且該描述包括其中情況或情形發(fā)生的情況，以及其中它不發(fā)生的情況。
“疾病狀態(tài)”是指任何疾病、狀態(tài)、癥狀或適應癥。
“惰性有機溶劑”或“惰性溶劑”是指溶劑在與此結(jié)合而描述的反應的條件下是惰性的，包括例如，苯、甲苯、乙腈、四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、氯仿、二氯甲烷或二氯甲烷、二氯乙烷、二乙基醚、乙酸乙酯、丙酮、甲基乙基酮、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、叔丁醇、二噁烷、吡啶等。除非有相反的規(guī)定，在本發(fā)明的反應中使用的溶劑是惰性溶劑。
“溶劑化物”是指含有化學計量或非化學計量量的溶劑的溶劑加成形式。某些化合物傾向于以晶體固態(tài)捕獲固定摩爾比的溶劑分子，從而形成溶劑化物。如果溶劑是水，則形成的溶劑化物是水合物；當溶劑是醇時，形成的溶劑化物是醇化物。水合物是通過將一個或多個水分子與一種物質(zhì)組合而形成的，在該組合中水以其分子態(tài)保留，這種組合能夠形成一種或多種水合物。
“患者”是指哺乳動物或非哺乳動物。哺乳動物是指哺乳綱的任何成員，包括但不限于，人類；非人的靈長類如黑猩猩屬和其它猿，以及猴種；農(nóng)畜如牛、馬、綿羊、山羊和豬；家畜如兔、狗和貓；實驗動物，包括嚙齒類如大鼠、小鼠和豚鼠；等。非哺乳動物的實例包括但不限于，鳥類等。術(shù)語“患者”不表示特定的年齡或性別。
術(shù)語“上面定義的那些”和“本文中所定義的那些”，當涉及變量時，通過引用而結(jié)合該變量的廣義限定，以及如果有的話，結(jié)合其優(yōu)選的、更優(yōu)選和最優(yōu)選的限定。
術(shù)語“處理”、“接觸”和“反應”，當涉及化學反應時，是指在適宜的條件下加入或混合兩種或更多種的試劑，以生成所示和/或所需要的產(chǎn)物。應當理解的是，生成所示和/或所需要的產(chǎn)物的反應可以不是必須地直接由最初加入的兩種試劑的組合而得到，即，可以存在一種或多種在混合物中生成的中間體，所述的中間體最終導致所示和/或所需要的產(chǎn)物的形成。
通常，在本申請中使用的命名法是基于AUTONOMTMv.4.0，一種用于生成IUPAC系統(tǒng)命名的Beilstein Institute計算機化系統(tǒng)。本文中所示的化學結(jié)構(gòu)是使用ISISversion 2.2得到的。在本文的結(jié)構(gòu)中的碳、氧或氮原子上出現(xiàn)的任何空的價態(tài)表示氫的存在。
在其中R1、R2、R3、Ra、Rb、Rc或Rd中的任何一種是C1-C6烷基或含有烷基部分的本發(fā)明的實施方案中，這種烷基優(yōu)選是低級烷基，即C1-C6烷基，并且更優(yōu)選是C1-C4烷基。
在許多實施方案中，k是0。
在一些實施方案中，k是1，并且B是NRb。
在一些實施方案中，R2是任選取代的苯基、任選取代的噻吩基或任選取代的吡啶基。在一些實施方案中，R2是任選取代的苯基、任選取代的噻吩基、任選取代的吡啶基、任選取代的吲哚基、任選取代的苯并噻吩基或任選取代的苯并呋喃基。優(yōu)選地，R2是2-氯苯基、4-羥基苯基、4-甲氧基苯基、4-芐氧基苯基、3-芐氧基苯基、4-二甲基氨基苯基、4-氨基苯基、4-氟苯基、3-氟苯基、2-氟苯基、3-三氟甲基苯基、吡啶-3-基、4-(吡啶-2-基)苯基、3-異丙氧基苯基、3，5-二甲基苯基、1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基、3-嗎啉代苯基、4-嗎啉代苯基、3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基、4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基、N-甲基-N-(2-甲氧基乙基)-苯基或2，4-二氟苯基、4-異丙氧基苯基、3-(2-吡啶-2-基-乙氧基)-苯基、噻吩-2-基、苯并噻吩-3-基、苯并噻吩-2-基、呋喃-2-基、苯并呋喃-4-基、吲哚-3-基、3-氯-4-丙氧基苯基、聯(lián)苯基、吡啶-3-基苯基和3，4，5-三甲氧基苯基。在其中R2是雜環(huán)基的實施方案中，R2可以是哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、1，1-二氧硫代嗎啉基或1，1-二氧四氫噻吩基。
在一些實施方案中，R1是任選取代的苯基如2-鹵代苯基或2，4-二鹵代苯基。更具體地，R1可以是2，4-二氟苯基、4-氟苯基、3-氟苯基、2-氟苯基、苯基、2-氯苯基、3，4-二氟苯基、4-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、2-三氟甲基苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、3，4-二氯苯基、1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基、甲基、異丙基、環(huán)己基和2，4-二氟芐基。更優(yōu)選的是2-鹵代苯基和2，4-二鹵代苯基，并且最優(yōu)選的是2-氟苯基。
本發(fā)明的化合物可以以非溶劑化形式以及以包括水合形式的溶劑化形式存在。通常，這些溶劑化形式，包括水合形式，等同于非溶劑化形式，并且確定為包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。除了上面所述的化合物外，本發(fā)明的化合物還包括所有的互變異構(gòu)形式。此外，本發(fā)明還包括這些化合物的所有藥用鹽，以及化合物的前藥形式和所有的立體異構(gòu)體，不管其是純性手性形式，或外消旋混合物，或其它混合物形式。
式I的化合物還能夠形成藥用酸加成鹽。所有這些形式都在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
式I化合物的藥用酸加成鹽包括從無機酸衍生的鹽，所述的酸如鹽酸、硝酸、磷酸、硫酸、氫溴酸、氫碘酸、亞磷酸等；以及從有機酸衍生的鹽，所述的有機酸如脂肪族單-和二-羧酸、苯基取代的鏈烷酸、羥基鏈烷酸、鏈烷二羧酸、芳香酸、脂肪族和芳香族磺酸等。因此，這些鹽包括硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、辛酸鹽、異丁酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、苯甲酸鹽、氯代苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、苯基乙酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽等。還包括氨基酸的鹽如精氨酸鹽等，和葡糖酸鹽，半乳糖醛酸鹽[例如參見Berge等，J.of Pharmaceutical Science661-19(1977)]。
堿性化合物的酸加成鹽可以通過以常規(guī)方式將游離堿形式與足夠量的所需的酸接觸來制備。通過以常規(guī)方式將該鹽形式與堿接觸并分離游離堿，可以再生出游離堿形式。該游離堿形式在某些物理性質(zhì)如在極性溶劑中的溶解度有些不同于它們各自的鹽形式，但對于本發(fā)明的目的，這些鹽與它們各自的游離堿在其它方面是等價的。
在其中k是0的一些實施方案中，本發(fā)明的化合物可以由式II表示 其中A、R1、R2、m和R3如上面所定義。
在式II的一些實施方案中，R1和R2可以都是任選取代的苯基，從而本發(fā)明的化合物是式III的化合物
其中p和q各自獨立地是0至4；每個R4獨立地是鹵素、C1-C6烷基、烷氧基、鹵代烷基或氰基；每個R5獨立地是鹵素、C1-C6烷基、鹵代-C1-C6烷基、氰基、雜烷基、雜環(huán)基、羥基環(huán)烷基或-C(＝O)-Re，其中Re是C1-C6烷基、雜烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜環(huán)基；并且m和R3如本文中所定義。
在其中R3是氫的式III的一些實施方案中，本發(fā)明的化合物可以由式IV表示 其中p、q、R4和R5如本文中所定義。
根據(jù)本發(fā)明的代表性化合物示于下表1中。
表1
本發(fā)明的化合物可以由下面所示和所述的說明性合成反應方案中所述的各種方法制備。
在制備這些化合物中所用的原料和試劑或者是可以從商業(yè)供應商如Aldrich Chemical Co.獲得的，或者是通過本領(lǐng)域的技術(shù)人員所已知的方法，按照在參考文獻如Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis；Wiley&SonsNew York，1991，Volumes 1-15；Rodd’s Chemistry of CarbonCompounds，Elsevier Science Publishers，1989，Volumes 1-5 andSupplementals；and Organic Reactions，Wiley&SonsNew York，1991，Volumes 1-40中所規(guī)定的程序制備的。下面的合成反應方案僅僅是一些方法的舉例說明，通過所述的方法可以合成本發(fā)明的化合物，并且本發(fā)明的技術(shù)人員可以對這些合成反應方案進行各種修飾并且在參考本申請中所包含的公開內(nèi)容后將受到教導。
如果需要，可以對合成反應方案的原料和中間體使用常規(guī)技術(shù)進行分離和純化，所述的常規(guī)技術(shù)包括但不限于，過濾、蒸餾、結(jié)晶、色譜等。這些物質(zhì)可以使用常規(guī)手段，包括物理常數(shù)和光譜數(shù)據(jù)，來表征。
除非有相反的規(guī)定，本文中所述的反應優(yōu)選在下面的條件下進行惰性氣氛，大氣壓，約-78℃至約150℃、更優(yōu)選約0℃至約125℃的反應溫度，并且最優(yōu)選和適宜地為約室溫(或環(huán)境溫度)(RT)，例如約20℃。
用于制備本發(fā)明的吡唑并嘧啶化合物的具體方法之一示于下面的方案I中，其中PG是保護基。
方案I方案I中，氟代硝基甲苯a與苯酚b在弱堿如碳酸鉀存在下反應，提供苯氧基硝基甲苯c。然后，使用催化氫化或其它還原技術(shù)將苯氧基硝基甲苯c還原，提供苯氧基氨基甲苯d。苯氧基氨基甲苯d通過用硝酸異戊酯的處理而進行環(huán)化反應，生成苯氧基吲唑e。苯氧基吲唑e在堿性條件下與碘反應，得到苯氧基碘代吲唑(iodoindazine)f，然后其通過Boc、Fmoc或其它適宜的保護方案保護，以提供保護的苯氧基碘代吲唑g。將保護的苯氧基碘代吲唑g在適宜的催化劑的存在下用苯基硼酸處理，生成苯氧基苯基吲唑i，將其脫保護，以提供根據(jù)本發(fā)明的吲唑衍生物j。
本領(lǐng)域的技術(shù)人員應當理解，對于上述方案的一些修飾被考慮并且在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
例如，一些步驟將涉及對于與特定反應條件不相容的官能團的保護基的使用。可以將各種羥基芳基和羥基雜芳基化合物用來代替苯酚b，并且可以將各種芳基和雜芳基硼酸用來代替苯基硼酸h。
制備本發(fā)明化合物的更具體細節(jié)描述于下面的實施例部分。
本發(fā)明包括藥物組合物，其包含本發(fā)明的至少一種化合物，或其單獨的異構(gòu)體、異構(gòu)體的外消旋或非消旋混合物，或藥用鹽，或溶劑化物，以及至少一種藥用載體，和任選的其它治療和/或預防成分。
通常，本發(fā)明的化合物將由用于起類似效用的藥物給藥所接受的方式中的任何一種以治療有效量給藥。適宜的劑量范圍典型地為每天1-500mg，優(yōu)選每天1-100mg，并且最優(yōu)選每天1-30mg，這取決于大量的因素，如待治療疾病的嚴重性、患者的年齡和相對的健康，所使用化合物的效力，給藥的路線和形式，涉及給藥的癥狀以及有關(guān)醫(yī)師的喜好和經(jīng)驗。在治療這種疾病的領(lǐng)域中的普通技術(shù)人員將能夠在沒有過多的實驗并且依靠個人知識和本申請的公開內(nèi)容的情況下，確定本發(fā)明的化合物對于給定疾病的治療有效量。
通常，本發(fā)明化合物將以藥物制劑形式給藥，所述的制劑包括適宜于下列的那些口服(包括含服和舌下服用)、直腸、鼻、局部、肺、陰道或胃腸外(包括肌肉內(nèi)，動脈內(nèi)、鞘內(nèi)、皮下或靜脈內(nèi))給藥；或以適宜于通過吸入或吹入給藥的形式給藥。優(yōu)選的給藥方式通常是使用可以根據(jù)痛苦的程度而調(diào)節(jié)的方便的每日劑量服法的口服。
可以將本發(fā)明的一種或多種化合物與一種或多種常規(guī)的輔劑、載體或稀釋劑以藥物組合物或單位劑量的形式放置。藥物組合物和單位劑量形式可以包括常規(guī)比例的常規(guī)成分，具有或沒有另外的活性化合物或要素，并且單位劑量形式可以含有任何適宜有效量的活性成分，所述的活性成分與將采用的預定每日劑量范圍相當。
藥物組合物的采用形式可以是固體如片劑或填充膠囊，半固體、粉劑、持續(xù)釋放制劑或液體如溶液劑、懸浮劑、乳劑、酏劑或口服用的填充膠囊；或者是直腸或陰道給藥的栓劑形式；或者是胃腸外給藥的無菌注射性溶液劑。每片含有約一(1)毫克活性成分，或者更廣泛地，約0.01至一百(100)毫克活性成分的制劑相應地是適宜的代表性單位劑量形式。
可以將本發(fā)明的化合物配制成各種各樣的口服給藥劑量形式。藥物組合物和劑量形式可以包含本發(fā)明的一種或多種化合物或其藥用鹽作為活性組分。藥用載體可以是固體或液體。固體形式的制劑包括粉劑、片劑、丸劑、膠囊、扁囊劑、栓劑和分散性顆粒。固體載體可以一種或多種還可以用作以下的物質(zhì)稀釋劑、調(diào)味劑、增溶劑、潤滑劑、懸浮劑、粘合劑、防腐劑、片劑分解劑或包封材料。粉劑中，載體通常是細碎的固體，其是與細碎的活性組分的混合物。片劑中，活性組分通常與具有所需要粘合能力的載體以適宜比例混合并且壓制為所需要的形狀和大小。粉劑和片劑優(yōu)選含有約一(1)至約七十(70)百分比的活性化合物。適宜的載體包括但不限于碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖、果膠、糊精、淀粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素和羧甲基纖維素鈉、低熔點蠟、可可脂等。術(shù)語“制劑”意欲包括活性化合物與包封材料如載體的制劑，以提供膠囊，其中有或沒有載體的活性組分被與它有關(guān)的載體包圍。類似地，包括扁囊劑和錠劑。片劑、粉劑、膠囊、丸劑、扁囊劑和錠劑可以是適宜于口服給藥的固體形式。
適宜于口服給藥的其它形式包括液體形式制劑，包括乳劑、糖漿劑、酏劑、水溶液劑、水懸浮劑，或固體形式制劑，其在即將使用前轉(zhuǎn)變?yōu)橐后w形式制劑。乳劑可以在溶液中制備，例如在丙二醇水溶液中制備，或者可以含有乳化劑，例如卵磷脂、脫水山梨糖醇一油酸酯或阿拉伯膠。水溶液可以通過將活性組分溶解于水中并且加入適宜的著色劑、調(diào)味劑、穩(wěn)定劑和增稠劑來制備。水分散劑可以通過將細碎的活性組分分散在具有粘性物質(zhì)的水中來制備，所述的粘性物質(zhì)如天然或合成樹膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和其它公知的懸浮劑。固體形式制劑包括溶液劑、懸浮劑和乳劑，并且除了活性組分外，還可以含有著色劑、調(diào)味劑、穩(wěn)定劑、緩沖劑、人工或天然甜味劑、分散劑、增稠劑、增溶劑等。
可以配制本發(fā)明的化合物用于腸胃外給藥(例如，通過注射如快速濃注或連續(xù)輸注)，并且可以以單位劑量形式存在于安瓿、預裝注射器或小體積輸注中，或者存在于加有防腐劑的多劑量容器中。該組合物可以采取的形式如在油性或水性賦形劑中的懸浮劑、溶液劑或乳劑，例如在聚乙二醇水溶液中的溶液劑。油性或非水性載體、稀釋劑、溶劑或賦形劑的實例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如，橄欖油)以及可注射的有機酯類(例如，油酸乙酯)，并且可以含有配制劑如防腐劑、濕潤劑、乳化劑或懸浮劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑。備選地，活性成分可以是粉末形式，其是通過滅菌固體的無菌分離或通過使用前用適宜賦形劑如無菌的無熱原水配制的溶液的凍干而得到的。
可以配制本發(fā)明的化合物用于給表皮的局部給藥，作為軟膏、乳膏或洗劑，或作為透皮貼片。軟膏和乳膏例如可以用水性或油性基質(zhì)，在加入適宜的增稠劑和/或膠凝劑的情況下配制。洗劑可以用水性或油性基質(zhì)配制，并且通常也將含有一種或多種乳化劑、穩(wěn)定劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑或著色劑。
適宜于口中局部給藥的制劑包括錠劑，其包含在調(diào)味基質(zhì)中的活性成分，所述的調(diào)味基質(zhì)通常是蔗糖和阿拉伯膠或黃蓍膠；軟錠劑，其包含在惰性基質(zhì)中的活性成分，所述的惰性基質(zhì)如明膠，以及甘油，或蔗糖，以及阿拉伯膠；以及漱口藥，其包含在適宜液體載體中的活性成分。
可以配制本發(fā)明的化合物作為栓劑用于給藥。將低熔點蠟如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物首先熔化，并且將活性組分例如通過攪拌均勻地分散。然后，將熔融的均勻混合物傾倒入適宜大小的模具中，使其冷卻，并且固化。
可以配制本發(fā)明的化合物用于陰道給藥。本領(lǐng)域中已知適宜的是陰道栓劑、棉塞、乳膏、凝膠、膏劑或噴霧劑，其除了活性成分外還含有例如載體。
可以配制本發(fā)明的化合物用于經(jīng)鼻給藥。由常規(guī)裝置例如用滴管、吸管或噴霧器將溶液劑或懸浮劑直接施用至鼻腔。制劑可以以單劑量或多劑量形式提供。在滴管或吸管的后一種情況下，這可以通過患者給藥適宜的、預定體積的溶液劑或懸浮劑來實現(xiàn)。在噴霧器的情況下，這可以通過例如計量的霧化噴射泵來實現(xiàn)。
可以配制本發(fā)明的化合物用于氣霧劑給藥，特別是對呼吸道給藥，并且包括鼻內(nèi)給藥。該化合物將通常具有小的粒子大小，例如約五(5)微米或更小。這樣的粒子大小可以通過本領(lǐng)域中已知的方式獲得，例如通過微粉化獲得。將活性成分提供在具有適宜推進劑的加壓容器中，所述的推進劑如氯氟烴(CFC)，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷，或二氧化碳或其它適宜的氣體。氣霧劑還可以方便地含有表面活性劑如卵磷脂。藥物的劑量可以通過計量閥來控制。備選地，活性成分可以以干粉的形式提供，例如化合物在適宜粉末基質(zhì)中的粉末混合物，所述的粉末基質(zhì)如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羥丙基甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。粉末載體將在鼻腔中形成凝膠。粉末組合物可以以單位劑量形式存在，例如在如明膠的膠囊或藥筒中，或泡狀容器中，從其中可以通過吸入器將粉末劑給藥。
需要時，可以用適宜于活性成分的持續(xù)或受控釋放給藥的腸溶衣制備制劑。例如，可以將本發(fā)明的化合物配制在透皮或皮下藥物輸送裝置中。當需要化合物的持續(xù)釋放時并且當患者的順從性與治療服法是關(guān)鍵時，這些輸送系統(tǒng)是有利的。常常將透皮輸送系統(tǒng)中的化合物粘附至皮膚-粘合劑固體載體上。感興趣的化合物也可以與滲透增強劑例如Azone(1-十二烷基氮雜環(huán)庚烷-2-酮)組合。將持續(xù)釋放系統(tǒng)通過外科手術(shù)或注射皮下地插入至皮下層。皮下植入物將該化合物封裝入脂溶性膜如硅橡膠或可生物降解的聚合物如聚乳酸中。
藥物制劑優(yōu)選為單位劑量形式。在這種形式下，將制劑再分成含有適宜量的活性成分的單位劑量。單位劑量形式可以是包裝制劑，該包裝含有離散量的制劑，如小包片劑、膠囊或在管瓶或安瓿中的粉劑。此外，單位劑量形式可以是膠囊、片劑、扁囊劑或錠劑本身，并且它可以是包裝形式的適宜數(shù)量的這些中的任何一種。
其它適宜的藥物載體以及它們的制劑描述于RemingtonTheScienceand Practice of Pharmacy 1995，由Martin編輯，Mack PublishingCompany，19th edition，Easton，Pennsylvania。在下面的實施例中描述了含有本發(fā)明化合物的代表性藥物制劑。
本發(fā)明的化合物可以用于但不限于，治療人或其它哺乳動物由于該哺乳動物過量或未調(diào)節(jié)的TNF或p38激酶產(chǎn)生加劇或?qū)е碌娜魏渭膊』蚣膊?。因此，本發(fā)明提供一種治療p38介導的疾病的方法，該方法包括將有效量的本發(fā)明化合物、或其藥用鹽、溶劑化物或前藥給藥于需要其的患者或病人。
本發(fā)明的化合物可以用于但不限于，治療患者的炎癥，和用作治療發(fā)熱的退熱藥。本發(fā)明的化合物將可以用于治療關(guān)節(jié)炎，包括但不限于，類風濕性關(guān)節(jié)炎、脊椎關(guān)節(jié)病、痛風性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和幼年型關(guān)節(jié)炎，骨關(guān)節(jié)炎、痛風性關(guān)節(jié)炎和其它關(guān)節(jié)炎疾病。該化合物將可以用于治療肺病或肺炎癥，包括成人呼吸窘迫綜合征、肺肉瘤病、哮喘、矽肺病和慢性肺炎性疾病。該化合物還可以用于治療病毒和細菌感染，包括膿毒病、膿毒性休克、革蘭氏陰性膿毒病、瘧疾、腦膜炎、惡病質(zhì)繼發(fā)感染或惡性腫瘤、惡病質(zhì)繼發(fā)獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)、AIDS、ARC(AIDS相關(guān)并發(fā)癥)、肺炎和皰疹病毒。所述化合物還可以用于治療骨吸收疾病，例如骨質(zhì)疏松癥、內(nèi)毒素性休克、中毒性休克綜合征、再灌注損傷、自身免疫性疾病，包括移植物對宿主的反應和同種異體移植排斥，心血管病，包括動脈粥樣硬化、血栓形成、充血性心力衰竭和心臟再灌注損傷，腎再灌注損傷、肝病和腎炎，以及感染引起的肌痛。
該化合物還可以用于治療阿爾茨海默氏病，流感、多發(fā)性硬化、癌癥、糖尿病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、皮膚相關(guān)性疾病例如牛皮癬、濕疹、燒傷、皮炎、瘢痕形成和疤痕組織形成。此外，本發(fā)明的化合物還可以用于治療胃腸道疾病例如炎性腸病、克羅恩病、胃炎、過敏性腸綜合征和潰瘍性結(jié)腸炎。該化合物還可以用于治療眼病，例如視網(wǎng)膜炎、視網(wǎng)膜病、葡萄膜炎、恐光癥和對眼組織的急性損傷。該化合物還可以用于治療血管生成，包括瘤形成；轉(zhuǎn)移；眼科疾病例如角膜移植排斥、眼新血管形成、視網(wǎng)膜新血管形成，包括損傷或感染后的新血管形成、糖尿病性視網(wǎng)膜病、晶狀體后纖維增生和新生血管性青光眼；潰瘍性疾病，例如胃潰瘍；病理性，但非惡性病癥，例如血管瘤，包括新生兒血管瘤、鼻咽的血管纖維瘤和骨的無血管形成性壞死；糖尿病性腎病和心肌?。灰约皨D女生殖系統(tǒng)疾病例如子宮內(nèi)膜異位。該化合物還可以用于預防環(huán)加氧酶-2的產(chǎn)生并且具有止痛性能。因此，式I的化合物可以用于治療疼痛。
式I化合物的其它用途包括治療HCV、嚴重哮喘、銀屑病、慢性阻塞性肺病(COPD)以及其它可以用抗-TNF化合物治療的疾病。
除了可以用于人類的治療，這些化合物還可以用于包括哺乳動物、嚙齒動物等的寵物動物(companion animals)、外來動物和農(nóng)畜的獸醫(yī)治療。更優(yōu)選的動物包括馬、狗和貓。
本發(fā)明化合物還可用于共同治療，部分地或完全地代替其它常規(guī)抗炎藥，例如與甾類、環(huán)加氧酶-2抑制劑、NSAIDs、DMARDS、免疫抑制劑、5-脂氧化酶抑制劑、LTB4拮抗劑和LTA4水解酶抑制劑共同給藥。
如本文中使用的，術(shù)語“TNF介導的疾病”指TNF通過TNF本身的控制，或者通過TNF導致另一種單核因子(例如但不限于IL-1，IL-6或IL-8)被釋放而發(fā)揮作用的任何和所有病癥和疾病狀況。例如，在一種疾病狀況中，IL-1是一種主要成分，它的產(chǎn)生或作用響應于TNF而加劇或分泌，因此這種疾病被認為是TNF介導的疾病。
如本文中使用的，術(shù)語“p38介導的疾病”指通過p38本身的控制，或者通過p38導致另一種因子(例如但不限于IL-1，IL-6或IL-8)被釋放，而發(fā)揮作用的任何和所有病癥和疾病狀況。例如，在一種疾病狀況中，IL-1是一種主要成分，它的產(chǎn)生或作用響應于p38而加劇或分泌，因此這種疾病被認為是p38介導的疾病。
因為TNF-β與TNF-α(也稱為惡液質(zhì)素)存在密切的結(jié)構(gòu)同源性，并且因為它們各自誘導類似的生物反應并結(jié)合相同的細胞受體，所以，TNF-α和TNF-β的合成都被本發(fā)明的化合物所抑制，因此在本發(fā)明中總稱為“TNF”，除非另有具體說明。
實施例給出下面的制劑和實施例，以使本領(lǐng)域的技術(shù)人員能夠更清楚地理解和實踐本發(fā)明。它們不應當認為是限制本發(fā)明的范圍，而僅是舉例說明和作為其代表。
除非另外指明，所有的溫度，包括熔點(例如，MP)都是攝氏度(℃)。
實施例1按照上面的方案I的3-(2-氯-苯基)-6-(2-氟-苯氧基)-1H-吲唑的合成步驟1.4-(2-氟-苯氧基)-2-硝基甲苯的制備 向在NMP(350mL)中的4-氟-2-硝基甲苯(25g，0.016mol)，2-氟苯酚(15.8mL，0.017mol)中，加入碳酸鉀(22.27g，0.016mol)，并且將混合物于160℃攪拌48小時。在室溫冷卻后，加入水(350mL)，并且將溶液萃取入乙酸乙酯(2×150mL)中。合并的有機萃取物用Na2SO4干燥，過濾，濃縮，并且將剩余物由快速色譜純化，用Hex∶EtOAc 95∶5洗脫，得到15.17g的4-(2-氟-苯氧基)-2-硝基甲苯MS248(M+H)。
步驟2.5-(2-氟-苯氧基)-2-甲基-苯基胺的制備 在氫氣氣氛下，將在乙醇中的4-(2-氟-苯氧基)-2-硝基甲苯(15.17g，0.061mol)和Pd/C(1.67g)攪拌48小時，然后使混合物通過硅藻土過濾，并且將濾液真空濃縮，由快速色譜純化，用Hex∶EtOAc 9∶1洗脫，提供10.9g的5-(2-氟-苯氧基)-2-甲基-苯基胺MS218(M+H)。
步驟3.6-(2-氟-苯氧基)-1H-吲唑的制備
向80℃的5-(2-氟-苯氧基)-2-甲基-苯基胺(2.4g，11.04mmol)，乙酸酐(3.36g，33.12mmol)和無水乙酸鉀(1.10g，11.16mmol)的苯(36mL)懸浮液中，歷時30分鐘滴加亞硝酸異戊酯(2.22mL，16.56mmol)，并且將反應混合物在此溫度下攪拌過夜。在冷卻至室溫后，將形成的沉淀物過濾，并且真空濃縮濾液，將剩余物用5N HCl(4.5mL)處理，然后用濃HCl(2.5mL)處理；將混合物于55℃加熱2.5小時，然后于60℃加熱15分鐘。將反應物冷卻至室溫，萃取于苯(15mL)中，用NH4OH堿化水層，并且萃取入EtOAc(2×25mL)中，合并的有機層用Na2SO4干燥，過濾，濃縮，并且剩余物由快速色譜純化，用Hex∶EtOAc 7∶3洗脫，得到1.8g的6-(2-氟-苯氧基)-1H-吲唑MS229(M+H)。
步驟4.6-(2-氟-苯氧基)-3-碘-1H-吲唑的制備 將碘(1.53g，6.02mmol)和氫氧化鉀粒料(805mg，14.3mmol)相繼地加入至在室溫攪拌下的6-(2-氟-苯氧基)-1H-吲唑(1.35g，5.92mmol)的DMF溶液中。1.5小時，將反應物傾倒入亞硫酸氫鈉溶液中，并且萃取入EtOAc(2×20mL)中。合并的有機層用Na2SO4干燥，過濾，濃縮，并且剩余物由快速色譜純化，用Hex∶EtOAc 9∶1洗脫，得到1.9g的6-(2-氟-苯氧基)-3-碘-1H-吲唑MS355(M+H)。
步驟5.6-(2-氟-苯氧基)-3-碘-吲唑-1-羧酸叔丁酯的制備
將在THF(10mL)中的6-(2-氟-苯氧基)-3-碘-1H-吲唑(1.9g，5.36mmol)，二叔丁基-二碳酸酯(1.4g，6.43mmol)和4-二甲基氨基吡啶(33mg，0.26mmol)回流2.5小時。將反應混合物冷卻至室溫，真空濃縮，并且剩余物由快速色譜純化，用Hex∶EtOAc 9∶1洗脫，得到2.4g的6-(2-氟-苯氧基)-3-碘-吲唑-1-羧酸叔丁酯MS455(M+H)。
步驟6.3-(2-氯-苯基)-6-(2-氟-苯氧基)-吲唑-1-羧酸叔丁酯的制備 在氬氣下，向(Ph3P)4Pd(36mg，0.03mmol)的二噁烷(4mL)溶液中，加入6-(2-氟-苯氧基)-3-碘-吲唑-1-羧酸叔丁酯(140mg，0.3mmol)，并且將溶液攪拌10分鐘，然后，加入在乙醇(1.2mL)中的2-氯苯基硼酸(96.4mg，0.6mmol)。10分鐘后，加入在水(0.4mL)中的碳酸鉀(132mg，0.9mmol)，并且在氬氣下，將混合物于85℃攪拌18小時。將混合物冷卻至室溫，通過硅藻土過濾，在水和EtOAc之間分配，分開的有機相用Na2SO4干燥，過濾，濃縮，并且剩余物由快速色譜純化，用Hex∶EtOAc 9∶1洗脫，得到90mg的3-(2-氯-苯基)-6-(2-氟-苯氧基)-吲唑-1-羧酸叔丁酯MS345(M+H)。
步驟7.3-(2-氯-苯基)-6-(2-氟-苯氧基)-1H-吲唑的制備 將3-(2-氯-苯基)-6-(2-氟-苯氧基)-吲唑-1-羧酸叔丁酯(90mg，0.2mmol)和甲醇鈉(22mg，0.41mmol)的甲醇(2mL)溶液于室溫攪拌1小時，然后真空濃縮。剩余物用EtOAc稀釋，用水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾且濃縮，并且剩余物由快速色譜純化，用Hex∶EtOAc 4∶1洗脫，得到42mg的3-(2-氯-苯基)-6-(2-氟-苯氧基)-1H-吲唑MS(M+H)+＝339實施例2p38(MAP)激酶的體外測定本發(fā)明的化合物在體外的p38MAP激酶抑制活性，是使用對在Ahn等，J.Biol.Chem.2664220-4227(1991)中介紹的方法進行微小改進的方法，通過測定p-38激酶將γ-33P-ATP中的γ-磷酸轉(zhuǎn)移給髓鞘堿性蛋白(MBP)而確定的。
重組p38MAP激酶的磷酸化形式與SEK-1和MEKK在大腸桿菌中共表達[參見Khokhlatchev等，J.Biol.Chem.27211057-11062(1997)]，然后用鎳柱通過親合色譜純化。
將磷酸化的p38MAP激酶在激酶緩沖液(20mM 3-(N-嗎啉代)丙磺酸，pH 7.2，25mMβ-磷酸甘油，5mM乙二醇-雙(β-氨基乙醚)-N，N，N′，N′-四乙酸，1mM正釩酸鈉，1mM二硫蘇糖醇，40mM氯化鎂)中稀釋。加入溶解于DMSO的實驗化合物或僅DMSO(對照)，樣品在30℃溫育10分鐘。通過加入含有MBP和γ-33P-ATP的底物混合物引發(fā)激酶反應。在30℃下繼續(xù)培養(yǎng)20分鐘后，加入0.75％磷酸終止該反應。利用磷酸纖維素膜(Millipore，Bedford，MA)從殘余γ-33P-ATP分離出磷酸化MBP，并且利用閃爍計數(shù)器定量測定(Packard，Meriden，CT)。
使用上述程序，發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物為p38MAP激酶的抑制劑。例如4-[6-(2-氟-苯氧基)-1H-吲唑-3-基]-苯酚顯示的p38IC50(μM)為0.028。
實施例3制劑如下表所示配制由各種路線輸送的藥物制劑。如表中所使用的“活性成分”或“活性化合物”是指一種或多種式I的化合物。
用于口服給藥的組合物成分％重量/重量活性成分20.0％乳糖79.5％硬脂酸鎂0.5％將這些成分混合，并且分散在膠囊中，每個膠囊含有約100mg，一個膠囊將接近于總的每日劑量。
用于口服給藥的組合物成分％重量/重量活性成分20.0％硬脂酸鎂0.5％交聯(lián)羧甲纖維素鈉2.0％乳糖76.5％PVP(聚乙烯吡咯烷酮) 1.0％將這些成分混合，并且使用溶劑如甲醇造粒。然后將制劑干燥，并且用適宜的壓片劑形成為片劑(含有約20mg的活性化合物)。
用于口服給藥的組合物成分 量活性化合物1.0g富馬酸0.5g氯化鈉2.0g羥苯甲酸甲酯 0.15g羥苯甲酸丙酯 0.05g粒狀糖25.5g山梨糖醇(70％溶液)12.85gVeegum K(Vanderbilt Co.) 1.0g調(diào)味劑0.035ml著色劑0.5mg蒸餾水適量至100ml將這些成分混合，形成口服給藥的懸浮液。
腸胃外制劑成分 ％重量/重量活性成分 0.25g氯化鈉適量以等滲注射用水 100ml將活性成分溶解于部分注射用水中。然后在攪拌的情況下加入足夠量的氯化鈉，以使溶液等滲。用剩余的注射用水對該溶液補重，用0.2微米膜過濾器過濾，并且在無菌條件下包裝。
栓劑制劑成分％重量/重量活性成分1.0％聚乙二醇100074.5％聚乙二醇400024.5％將這些成分熔化在一起，并且在蒸氣浴上混合，傾倒入模具中，含有2.5g總重量。
局部制劑成分克活性化合物 0.2-2司盤60 2吐溫60 2礦物油 5礦脂10羥苯甲酸甲酯0.15羥苯甲酸丙酯0.05BHA(丁基化的羥基苯甲醚) 0.01水 適量至100將除水外的所有成分混合，并且在攪拌的情況下加熱至約60℃。然后，在強力攪拌的情況下加入足夠量的約60℃的水，以乳化成分，然后加入適量水至約100g。
鼻噴霧制劑制備幾種含有約0.025-0.5％的活性化合物的水性懸浮液，作為鼻噴霧制劑。這些制劑任選含有例如微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、葡萄糖等惰性成分?？梢约尤臌}酸以調(diào)節(jié)pH。鼻噴霧制劑可以通過鼻噴霧計量泵，典型地每次動作輸送約50-100微升制劑來輸送。典型的劑量進度是每4-12小時噴2-4次。
雖然本發(fā)明已經(jīng)參考其具體實施方案進行了描述，但本領(lǐng)域的技術(shù)人員應當理解的是，在不離開本發(fā)明的真實精神和范圍的條件下，可以進行各種改變，并且可以等同替換。此外，可以進行各種修飾，以使特別的情形、材料、物質(zhì)的組成、工藝、一個或多個工藝步驟適應于本發(fā)明的目標精神和范圍。所有這樣的修飾都在后附的權(quán)利要求范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種式I的化合物 或其藥用鹽、溶劑化物或前藥，其中R1是芳基、雜芳基、芳烷基或環(huán)烷基；R2是芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)基；m是0至4；R3是氫、C1-C6烷基、鹵代-C1-C6烷基、氰基、硝基、氨基、羥基、烷氧基、雜烷基、雜環(huán)基、羥基環(huán)烷基或-C(＝O)-Ra，其中Ra是氫、C1-C6烷基、雜烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜環(huán)基；k是0或1；B是O、S(O)j、CH(ORb)、NRc或C(＝O)，其中j是0、1或2；Rb是氫或C1-C6烷基、Rc是氫、C1-C6烷基、-C(＝O)-Rd或-SO2Re，其中Rd是C1-C6烷基、芳基或芳烷基；并且Re是C1-C6烷基。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中k是0。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中R1是任選取代的苯基。
4.權(quán)利要求3的化合物，其中R1是2-鹵代苯基或2，4-二鹵代苯基。
5.權(quán)利要求3的化合物，其中R2是任選取代的苯基、任選取代的噻吩基、任選取代的吡啶基、任選取代的吲哚基、任選取代的苯并噻吩基或任選取代的苯并呋喃基。
6.權(quán)利要求1的化合物，其中所述的化合物是式II的化合物 其中A、R1、R2、m和R3如權(quán)利要求1中所定義。
7.權(quán)利要求6的化合物，其中所述的化合物是式III的化合物 其中p和q各自獨立地是0至4；每個R4獨立地是鹵素、C1-C6烷基、烷氧基、鹵代-C1-C6烷基或氰基；每個R5獨立地是鹵素、C1-C6烷基、鹵代-C1-C6烷基、氰基、雜烷基、雜環(huán)基、羥基環(huán)烷基或-C(＝O)-Re，其中Re是C1-C6烷基、雜烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜環(huán)基；并且m和R3如權(quán)利要求7中所定義。
8.權(quán)利要求7的化合物，其中所述的化合物是式IV的化合物 其中p、q、R4和R5如權(quán)利要求8中所定義。
9.權(quán)利要求1的化合物，其中所述的化合物選自6-(2-氟-苯氧基)-3-苯基-1H-吲唑；3-(2-氯-苯基)-6-(2-氟-苯氧基)-1H-吲唑；6-(2-氟-苯氧基)-3-(3-甲氧基-苯基)-1H-吲唑；6-(2-氟-苯氧基)-3-(4-甲氧基-苯基)-1H-吲唑；3-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-6-(2-氟-苯氧基)-1H-吲唑；6-(2-氟-苯氧基)-3-噻吩-3-基-1H-吲唑；6-(2-氟-苯氧基)-3-鄰-甲苯基-1H-吲唑；6-(2-氟-苯氧基)-3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-1H-吲唑；3-苯并[b]噻吩-3-基-6-(2-氟-苯氧基)-1H-吲唑；6-(2-氟-苯氧基)-3-(2-甲氧基-苯基)-1H-吲唑；3-(2，5-二甲氧基-苯基)-6-(2-氟-苯氧基)-1H-吲唑；3-(2-氯-苯基)-5-(2-氟-苯氧基)-1H-吲唑；3-(2-氯-苯基)-5-(2-氟-苯氧基)-1H-吲唑2-氧化物；6-(2-氟-苯氧基)-3-呋喃-3-基-1H-吲唑；6-(2-氟-苯氧基)-3-呋喃-3-基-1H-吲唑6-(2-氟-苯氧基)-3-呋喃-3-基-1H-吲唑；3-(3-芐氧基-苯基)-6-(2-氟-苯氧基)-1H-吲唑；3-(3-氯-4-丙氧基-苯基)-6-(2-氟-苯氧基)-1H-吲唑；6-(2-氟-苯氧基)-3-(3-異丙氧基-苯基)-1H-吲唑；3-(3，5-二甲基-苯基)-6-(2-氟-苯氧基)-1H-吲唑；{4-[6-(2-氟-苯氧基)-1H-吲唑-3-基]-苯基}-二甲基-胺；6-(2-氟-苯氧基)-3-(4-異丙氧基-苯基)-1H-吲唑；3-苯并[b]噻吩-2-基-6-(2-氟-苯氧基)-1H-吲唑；6-(2-氟-苯氧基)-3-(2-三氟甲基-苯基)-1H-吲唑；6-(2-氟-苯氧基)-3-間-甲苯基-1H-吲唑；6-(2-氟-苯氧基)-3-對-甲苯基-1H-吲唑；3-(4-氯-苯基)-6-(2-氟-苯氧基)-1H-吲唑；3-聯(lián)苯基-4-基-6-(2-氟-苯氧基)-1H-吲唑；6-(2-氟-苯氧基)-3-(1H-吲哚-3-基)-1H-吲唑；3-(3-氯-苯基)-6-(2-氟-苯氧基)-1H-吲唑；3-(3，4-二甲氧基-苯基)-6-(2-氟-苯氧基)-1H-吲唑；3-(4-溴-苯基)-6-(2-氟-苯氧基)-1H-吲唑；6-(2-氟-苯氧基)-3-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-1H-吲唑；6-(2-氟-苯氧基)-3-(4-吡啶-3-基-苯基)-1H-吲唑；[6-(2-氟-苯氧基)-1H-吲唑-3-基]-苯基-胺；和4-[6-(2-氟-苯氧基)-1H-吲唑-3-基]-苯酚。
10.一種組合物，其包含藥用賦形劑；并且包含權(quán)利要求1的化合物。
11.一種治療p38介導的疾病的方法，該方法包括對患者給藥治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
12.權(quán)利要求11的方法，其中所述的p38介導的疾病是關(guān)節(jié)炎、克羅恩病、過敏性腸綜合征、成人呼吸窘迫綜合征或慢性阻塞性肺?。换虬柎暮Ｄ喜?。
13.一種用作治療活性物質(zhì)，特別是用作抗炎活性物質(zhì)的根據(jù)權(quán)利要求1的式I的化合物。
14.藥物組合物，特別是用于治療炎癥的藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1的化合物和治療惰性載體。
15.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物在制備用于治療炎癥的包含根據(jù)權(quán)利要求1的化合物的藥物中的應用。
16.如上所述的本發(fā)明。
全文摘要
式(I)的化合物，或其藥用鹽、溶劑化物或前藥，其中m、k、B、R
文檔編號A61K31/416GK1922150SQ200580005931
公開日2007年2月28日 申請日期2005年2月22日 優(yōu)先權(quán)日2004年2月27日
發(fā)明者N·阿羅拉, T·加夫列爾, D·M·戈爾茨坦, T·A·特雷霍－馬丁 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司