專利名稱：鹽酸13－己基小檗堿和鹽酸13－己基巴馬汀制備治療濕疹、皮炎和銀屑病的藥物用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明是關于化合物鹽酸13-己基小檗堿(下稱HB-13)及其同類物鹽酸13-己基巴馬汀(下稱HP-13)制備皮膚外用抗?jié)裾?、皮炎等炎癥性皮膚病藥物的用途。
背景技術：
HB-13分子式C26H31NO4·HCl，分子量457.98，具有如下化學結構式 上述HB-13是由母體化合物鹽酸小檗堿(下稱Bo)分子中第13位-H被己基-C6H13取代而得的衍生物，采用鹽酸小檗堿在水介質中與硼氫化鈉稀堿液反應得二氫小檗堿，再用正己醛與二氫小檗堿在醋酸乙醇液中反應生成粗品鹽酸13-己基小檗堿，然后進一步精制而得。
眾所周知，Bo是從黃連等植物中提取的黃連總生物堿中分離出的一種單體，Bo有抗痢疾菌及一定抗傷寒桿菌、肺炎球菌、金葡萄球菌的活性，已被廣泛用于治療胃腸炎、菌痢、傷寒等疾病。也有報導其口服給藥有較弱的抗大鼠炎癥模型作用，但未見實用性報告。
Bo的衍生物HB-13目前尚未開發(fā)成為藥品，亦未見其具有治療濕疹、皮炎及銀屑病方面的抗免疫、抗炎、抗增殖及抗菌活性報導。
HP-13分子式C27H35NO4·HCl，分子量474.02，具有如下化學結構式
HP-13是由母體化合物鹽酸黃藤素(簡稱Po)分子中第13位-H被己基-C6H13取代而得的衍生物，鹽酸黃藤素原是一種抗菌藥。但HP-13未見關于其具有治療濕疹、皮炎和銀屑病方面的活性和用途的報導。實驗證明HP-13與HB-13在藥理活性和用途方面具有十分相似的性質。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的是提供HB-13和HP-13在制備治療濕疹、皮炎和銀屑病藥物中的應用。
本發(fā)明對化合物HB-13作了與臨床相關的實驗研究，發(fā)現(xiàn)其在治療濕疹、皮炎和銀屑病方面有前所未有的活性和用途。
濕疹和皮炎是由多種內外因素包括環(huán)境、氣候、食物、藥物、日用品、疾病、代謝、感染、精神神經(jīng)-內分泌、遺傳等物理、化學、生物誘因誘發(fā)的遲發(fā)型變態(tài)反應性疾病。它的發(fā)病及進展過程中亦可伴發(fā)細菌、真菌或其它病原體感染，后者需要同時適當加用全身或局部抗感染治療。目前局部治療主要采用皮質激素或其與抗細菌、抗真菌、抗病毒等藥物組成的復方制劑。
銀屑病是T細胞介導的免疫異常性疾病，局部皮膚損害以炎癥浸潤、表皮過度增殖和分化異常、及真皮微血管生成異常等病變?yōu)橹饕憩F(xiàn)，伴系統(tǒng)和局部眾多的細胞因子和炎癥介質表達異常。銀屑病的藥物治療包括系統(tǒng)和局部給藥，局部治療雖只能獲得皮損暫時性的緩解，但其不良反應較小，尤其是銀屑病迄今尚不能根治，對藥物有終生依賴，所以局部治療是單獨或聯(lián)合系統(tǒng)給藥不可或缺的措施之一。
本發(fā)明通過相關的實驗測定，對化合物HB-13治療濕疹、皮炎和銀屑病的原理的抗免疫、抗炎、抗增殖和常伴發(fā)感染的抗菌活性作了研究，其中包括以整體動物、細胞及分子水平的藥效試驗，包括抗各類微生物試驗，對皮膚上皮細胞、淋巴細胞、炎癥細胞及其表達的細胞因子和炎癥介質的影響及其后的初步臨床試驗。體外瓊脂平板法抑菌試驗證實HB-13和HP-13對皮膚優(yōu)勢化膿菌的抗菌活性比其原代化合物Bo顯著增強，對金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、大腸桿菌和綠膿桿菌MIC值為3.125μg/ml，比Bo(金黃色葡萄球菌MIC值為250μg/ml，大腸桿菌MIC值為＞1000μg/ml)分別強80～320倍；抗皮膚癬菌及白念珠菌MIC值分別為25～50及50～100μg/ml，比Bo(白念珠菌MIC值為500μg/ml)強10～20倍。另動物實驗發(fā)現(xiàn)，0.5～1％HB-13或HP-13凝膠或乳膏能抗巴豆油致小鼠耳腫脹及紫外線致豚鼠皮膚紅斑。HB-13有很強的抗致炎細胞因子和炎癥介質的作用，5μg～20μg/ml濃度范圍能抑制大鼠腹腔巨噬細胞、大鼠脾淋巴細胞及人外周血單個核細胞在相關誘導劑作用下分泌的IL-1、IL-8、IFN-γ及TNF-α等致炎細胞因子和炎癥介質活性。體外細胞培養(yǎng)及抗增殖試驗表明，HB-13對正常皮膚角質形成細胞HaCaT細胞株及上皮癌細胞的IC50值為15～25g/ml，其抑制T淋巴細胞增殖濃度為＜1μg/ml。這些都是Bo所不具備的活性。上述抗菌、抗炎、抗免疫活性是治療各種原因誘發(fā)的變應性濕疹、皮炎(單純的或伴感染)及銀屑病的藥理學基礎。上述這些發(fā)現(xiàn)表明本衍生物的藥理學和治療學特性比起其原代化合物Bo已起了量和質的變化。
本發(fā)明對化合物HP-13經(jīng)以上同樣試驗，證明其與化合物HB-13具有類似的藥理作用，而其原代化合物Po未發(fā)現(xiàn)有這些作用。
本適應證的HB-13或HP-13適用制劑為乳膏劑和凝膠劑，經(jīng)臨床初試表明HB-13或HP-13含量0.5～1.0％的凝膠或乳膏對各種原因誘發(fā)的急性、亞急性及慢性濕疹皮炎類皮膚病有效，其效果與外用中效皮質激素相近；此外，由于HB-13有抗皮膚常見細菌和真菌作用，對各類型濕疹、皮炎伴發(fā)或繼發(fā)的微生物感染也有效，所以能替代中效皮質激素與抗菌藥物組成的復方制劑的治療效果，從而可避免因濫用皮質激素而產生的不良后果。另一方面，用濃度為1％的HB-13或HP-13的乳膏劑外用銀屑病皮損有效，能消除炎癥反應及使紅斑浸潤變薄，對銀屑病炎癥及活動性增殖性皮損有效，效果與中效皮質激素及化學抗銀屑病藥他扎羅汀相近，但不會引起如皮質激素的不良反應，其單用及組成復方在治療銀屑病方面應有獨到的功效。本文涉及的百分數(shù)單位均為g/ml。
具體實施例方式
實施例一 凝膠劑的制備稱取化合物HB-13或HP-130.2～2g表面活性劑0.5～1g無水乙醇 5～20ml丙乙醇10～20gCarpopol9400.5～2g
三乙醇胺適量蒸餾水 加至100g將以上配方按凝膠劑常規(guī)方法配制成外用凝膠劑藥物。
實施例二 乳膏劑的制備稱取化合物HB-13或HP-130.5～2g甘油5～10g十六醇6～8g 無水乙醇適量白凡士林 8～10g 乙酯0.1g液體石臘 8～19g 單甘酯 2～5g聚氧乙烯(40)硬脂酸酯 2～5g 蒸餾水 加至100g以上配方按乳膏劑常規(guī)操作制成o/w乳膏劑藥物。
使用方法用以上凝膠劑、乳膏劑適量涂于濕疹、皮炎類皮膚感染患處。
權利要求
1.鹽酸13-己基小檗堿在制備治療濕疹、皮炎疾病外用藥物中的應用。
2.鹽酸13-己基巴馬汀制備治療濕疹、皮炎疾病外用藥物中的應用。
3.鹽酸13-己基小檗堿在制備治療銀屑病藥物中的應用。
4.鹽酸13-己基巴馬汀制備治療病銀屑病藥物中的應用。
5.根據(jù)權利要求1的應用，其特征是所述的藥物是凝膠劑或乳膏劑。
6.根據(jù)權利要求2的應用，其特征是所述的藥物是凝膠劑或乳膏劑。
7.根據(jù)權利要求3的藥物用途，其特征是所述的藥物為乳膏劑。
8.根據(jù)權利要求4的藥物用途，其特征是所述的藥物為乳膏劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及化合物鹽酸13－己基小檗堿及其同類物鹽酸13－己基巴馬汀制備皮膚外用抗變應性、炎癥性、濕疹、皮炎等皮膚病和抗免疫性、炎癥性和增殖性的銀屑病藥物的用途。同時因具有抗菌活性，這對伴發(fā)感染的濕疹、皮炎也有很好的治療效果。以鹽酸13－己基小檗堿或鹽酸13－己基巴馬汀為有效成分的乳膏劑外用對銀屑病的治療效果與中效皮質激素及化學抗銀屑病藥他扎羅汀相近，但不會引起如皮質激素的不良反應，其單純及組成復方在治療銀屑病方面應有獨到的功效。
文檔編號A61K9/06GK1923199SQ20051009408
公開日2007年3月7日 申請日期2005年8月29日 優(yōu)先權日2005年8月29日
發(fā)明者鄭家潤, 張崇璞, 李耐三, 李新宇, 唐美育, 高紀偉, 徐蘭芳 申請人:中國醫(yī)學科學院皮膚病研究所