專利名稱：含甲殼素的醫(yī)用神經(jīng)移植物及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于橋接缺損神經(jīng)的醫(yī)用神經(jīng)。
背景技術(shù)：
臨床上由于外傷(或手術(shù))導(dǎo)致的周圍神經(jīng)缺損較為常見，但當(dāng)中長距離的神經(jīng)缺損不能依靠端對(duì)端的縫合來彌補(bǔ)神經(jīng)缺失時(shí)，就不得不依靠移植物來橋接修復(fù)。尋找和研制較為合適的移植物問題雖然已有一百多年的歷史了，但除了自體神經(jīng)成為首選的神經(jīng)缺損橋接移植物外，至今在人類自身仍未找到較為理想、并得到共認(rèn)和在臨床上廣泛應(yīng)用的神經(jīng)移植替代物。就自體神經(jīng)移植中，因?yàn)楣┮浦灿玫纳窠?jīng)來源有限、組織結(jié)構(gòu)和尺寸難以匹配、移植供區(qū)長期失神經(jīng)支配等原因，也未能在臨床上廣泛使用。
隨著組織工程學(xué)的出現(xiàn)和發(fā)展，為構(gòu)建自體神經(jīng)移植替代品提供了一條新的出路。近二十多年來，人們?cè)囉糜谥車窠?jīng)組織工程的生物可降解材料通常為一些高分子聚合物，包括它們的共聚物和衍生物約十多種；還都存在著各自不同的缺點(diǎn)。
甲殼素是乙酰氨基葡萄糖的聚合物，是天然界中儲(chǔ)量豐富的多糖，僅次于纖維素。但甲殼素溶解性能極差不溶于稀酸稀堿，只溶子二氯甲烷和氯化鋰的溶液，這大大限制了甲殼素的成型加工和應(yīng)用。殼聚糖是甲殼素經(jīng)過濃堿高溫的脫乙酰反應(yīng)而制得。當(dāng)甲殼素脫乙酰度大于70％時(shí)，就能溶于稀酸溶液，我們就稱之為殼聚糖。甲殼素在通過脫乙酰反應(yīng)制備殼聚糖的過程中，與甲殼素共存的蛋白質(zhì)也被清除干凈。殼聚糖中蛋白質(zhì)的含量要遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于甲殼素。我們此前獲得的中國發(fā)明專利ZL02113103.1發(fā)明了殼聚糖醫(yī)用神經(jīng)，從已進(jìn)入臨床試用的情況來看，殼聚糖是一種較為理想的組織工程材料。但單純殼聚糖制備的神經(jīng)組織工程導(dǎo)管在體內(nèi)的降解速度不理想，且無法控制，這就限制了它的廣泛應(yīng)用。甲殼素由于(1)目前甲殼素均采用稀酸除鹽，稀堿除蛋白，因此甲殼素中的雜質(zhì)尤其是蛋白質(zhì)含量較高，用于人體會(huì)引起嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)；(2)甲殼素溶解性能差，只溶于一些鹵代烴的有機(jī)溶劑，因此難于進(jìn)行成型加工；(3)甲殼素的乙?；入y于變化等原因，限制了它在這方面的應(yīng)用。因此到目前為止，還未見甲殼素制備的人工神經(jīng)移植物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種使用效果好，降解性能好，與人體有著良好的生物相容性的含甲殼素的醫(yī)用神經(jīng)移植物及制備方法。
本發(fā)明的技術(shù)解決方案是一種含甲殼素的醫(yī)用神經(jīng)移植物，其特征是經(jīng)下列步驟制成①將殼聚糖制備成含甲殼素的導(dǎo)管；②將殼聚糖制備成甲殼素纖維支架；③組合將制得的甲殼素纖維支架嵌入含甲殼素的導(dǎo)管中。
一種含甲殼素的醫(yī)用神經(jīng)移植物的制備方法，其特征是包括下列步驟①將殼聚糖制備成含甲殼素的導(dǎo)管；②將殼聚糖制備成甲殼素纖維支架；③組合將制得的甲殼素纖維支架嵌入含甲殼素的導(dǎo)管中。
步驟②中將殼聚糖制備成甲殼素纖維支架的具體方法是將殼聚糖在弱酸溶液中溶解，然后將溶液通過濕法紡絲工藝加工成殼聚糖纖維；再將得到的殼聚糖纖維進(jìn)行乙?；磻?yīng)，得到乙?；潭葹?0-100％甲殼素纖維。
步驟①中將殼聚糖制備成含甲殼素的導(dǎo)管的具體方法是將殼聚糖用弱酸溶解，然后將溶液通過管狀成型模具，并在堿性凝固液中成型，成型后將導(dǎo)管用水清洗，經(jīng)干燥得殼聚糖導(dǎo)管；再將得到的殼聚糖導(dǎo)管進(jìn)行乙?；磻?yīng)，得到乙?；潭葹?0-100％甲殼素導(dǎo)管。
步驟①中將殼聚糖制備成含甲殼素的導(dǎo)管的具體方法是先將殼聚糖制成粉末，然后將殼聚糖粉末進(jìn)行乙酰化反應(yīng)，得到乙?；潭葹?0-100％甲殼素粉末；另取殼聚糖用弱酸溶解成溶液后，加入上述得到的甲殼素粉末，混合均勻，然后將混合物通過管狀成型模具，并在堿性凝固液中成型，成型后將導(dǎo)管用水清洗，經(jīng)干燥得含甲殼素的導(dǎo)管。
乙?；磻?yīng)是在醋酐的醇溶液中進(jìn)行，反應(yīng)溫度為0～60℃，反應(yīng)時(shí)間為0.5～6小時(shí)，乙?；磻?yīng)后還經(jīng)水洗，并放入氫氧化鈉或氫氧化鉀溶液中處理。
醋酐的醇溶液中，醋酐的濃度為0.1～50％，醇溶液為甲醇或乙醇。將甲殼素粉末加入殼聚糖溶液制備導(dǎo)管時(shí)，甲殼素的用量為殼聚糖與甲殼素量之和的10～90％。弱酸是醋酸或磷酸、檸檬酸、乳酸，濃度為2～15％。堿性凝固液為含氫氧化鈉8～20％或氫氧化鉀8～20％或碳酸鈉8～20％的溶液。
本發(fā)明的產(chǎn)品所有材料為高純度殼聚糖和用高純度殼聚糖通過乙酰化作用制得的高純度甲殼素，他們均為天然可降解性材料，與人體有著良好的生物相容性。制得的產(chǎn)品不含有由于制備工藝帶入的外源性毒、副作用物質(zhì)。導(dǎo)管管壁具有豐富微孔的三唯結(jié)構(gòu)，為神經(jīng)細(xì)胞生長過程所需的營養(yǎng)物質(zhì)的輸送提供了必須的途徑，使用效果好。導(dǎo)管內(nèi)采用具有適當(dāng)降解速度的甲殼素纖維支架，為神經(jīng)細(xì)胞的生長提供了必要的誘導(dǎo)作用和必須的生長空間。
下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說明。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1①將殼聚糖制備成含甲殼素的導(dǎo)管將殼聚糖用弱酸溶解，弱酸是醋酸(或磷酸、檸檬酸、乳酸)，濃度為2～15％(例2％、8％、15％)，然后將溶液通過管狀成型模具，并在堿性凝固液中成型，堿性凝固液為含氫氧化鈉8～20％的溶液(或氫氧化鉀8～20％或碳酸鈉8～20％，還可同時(shí)含有乙醇5～30％)，成型后將導(dǎo)管用水清洗，干燥得殼聚糖導(dǎo)管；再將得到的殼聚糖導(dǎo)管放入醋酐的醇溶液中進(jìn)行乙?；磻?yīng)，反應(yīng)溫度為0～60℃(例0℃、30℃、60℃)，反應(yīng)時(shí)間為0.5～6小時(shí)(例0.5小時(shí)、2小時(shí)、4小時(shí)、6小時(shí))，(反應(yīng)的時(shí)間和溫度影響甲殼素的乙酰度，反應(yīng)時(shí)間長、反應(yīng)溫度高，則甲殼素的乙酰度高，反之，則乙酰度低，可以根據(jù)需要得到不同乙酰度的甲殼素)。醋酐的醇溶液中，醋酐的濃度為0.1～50％(例0.1％、10％、30％、50％)，醇溶液為甲醇(或乙醇)。乙?；磻?yīng)后用水清洗，然后放入1mol/L的氫氧化鈉或氫氧化鉀溶液中24小時(shí)，用水清洗干凈，干燥得到乙?；潭葹?0-100％的甲殼素導(dǎo)管。
②將殼聚糖制備成甲殼素纖維支架將殼聚糖在弱酸溶液中溶解，弱酸是醋酸(或磷酸、檸檬酸、乳酸)，濃度為2～15％(例2％、8％、15％)，然后將溶液通過濕法紡絲工藝加工成殼聚糖纖維；再將得到的殼聚糖纖維放入醋酐的醇溶液中進(jìn)行乙?；磻?yīng)，反應(yīng)溫度為0～60℃(例0℃、30℃、60℃)，反應(yīng)時(shí)間為0.5～6小時(shí)(例0.5小時(shí)、2小時(shí)、4小時(shí)、6小時(shí))。醋酐的醇溶液中，醋酐的濃度為1～50％(例1％、20％、40％、50％)，醇溶液為甲醇(或乙醇)。乙?；磻?yīng)后用水清洗，然后放入1mol/L的氫氧化鈉或氫氧化鉀溶液中24小時(shí)，用水清洗干凈，干燥得到乙?；潭葹?0-100％的甲殼素纖維。
③組合將制得的甲殼素纖維支架嵌入甲殼素導(dǎo)管中，得到甲殼素醫(yī)用神經(jīng)移植物。
實(shí)施例2①先將殼聚糖通過機(jī)械加工或噴霧干燥制成粉末，然后將殼聚糖粉末放入醋酐的醇溶液中進(jìn)行乙?；磻?yīng)，反應(yīng)溫度為0～60℃(例0℃、30℃、60℃)，反應(yīng)時(shí)間為0.5～6小時(shí)(例0.5小時(shí)、2小時(shí)、4小時(shí)、6小時(shí))。醋酐的醇溶液中，醋酐的濃度為0.1～50％(例0.1％、20％、40％、50％)，醇溶液為甲醇(或乙醇)。乙?；磻?yīng)后用水清洗，然后放入1mol/L的氫氧化鈉或氫氧化鉀溶液中24小時(shí)，用水清洗干凈，干燥得到乙?；潭葹?0-100％甲殼素粉末；另取殼聚糖用弱酸溶解成溶液后，加入上述得到的甲殼素粉末，弱酸是醋酸(或磷酸、檸檬酸、乳酸)，濃度為2～15％(例2％、8％、15％)，甲殼素粉末的加入量為殼聚糖與甲殼素量之和的10～90％(可以是10％、50％、90％)，混合均勻，然后將混合物通過管狀成型模具，并在堿性凝固液中成型，堿性凝固液與實(shí)施例1相同，成型后將導(dǎo)管用水清洗，干燥得含甲殼素的導(dǎo)管(即甲殼素/殼聚糖復(fù)合導(dǎo)管)。
②將殼聚糖制備成甲殼素纖維支架將殼聚糖在弱酸溶液中溶解，弱酸是醋酸(或磷酸、檸檬酸、乳酸)，濃度為2～15％(例2％、8％、15％)，然后將溶液通過濕法紡絲工藝加工成殼聚糖纖維；再將得到的殼聚糖纖維放入醋酐的醇溶液中進(jìn)行乙?；磻?yīng)，反應(yīng)溫度為0～60℃(例0℃、30℃、60℃)，反應(yīng)時(shí)間為0.5～6小時(shí)(例0.5小時(shí)、2小時(shí)、4小時(shí)、6小時(shí))。醋酐的醇溶液中，醋酐的濃度為1～50％(例1％、20％、40％、50％)，醇溶液為甲醇(或乙醇)。乙?；磻?yīng)后用水清洗，然后放入1mol/L的氫氧化鈉或氫氧化鉀溶液中24小時(shí)，用水清洗干凈，干燥得到乙?；潭葹?0-100％的甲殼素纖維。
③組合將經(jīng)步驟②制得的甲殼素纖維支架嵌入經(jīng)步驟①制得的甲殼素/殼聚糖復(fù)合導(dǎo)管中，得到甲殼素/殼聚糖復(fù)合醫(yī)用神經(jīng)移植物。
權(quán)利要求
1.一種含甲殼素的醫(yī)用神經(jīng)移植物，其特征是經(jīng)下列步驟制成①將殼聚糖制備成含甲殼素的導(dǎo)管；②將殼聚糖制備成甲殼素纖維支架；③組合將制得的甲殼素纖維支架嵌入含甲殼素的導(dǎo)管中。
2.一種含甲殼素的醫(yī)用神經(jīng)移植物的制備方法，其特征是包括下列步驟①將殼聚糖制備成含甲殼素的導(dǎo)管；②將殼聚糖制備成甲殼素纖維支架；③組合將制得的甲殼素纖維支架嵌入含甲殼素的導(dǎo)管中。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的含甲殼素的醫(yī)用神經(jīng)移植物的制備方法，其特征是步驟②中將殼聚糖制備成甲殼素纖維支架的具體方法是將殼聚糖在弱酸溶液中溶解，然后將溶液通過濕法紡絲工藝加工成殼聚糖纖維；再將得到的殼聚糖纖維進(jìn)行乙?；磻?yīng)，得到乙?；潭葹?0-100％甲殼素纖維。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的含甲殼素的醫(yī)用神經(jīng)移植物的制備方法，其特征是步驟①中將殼聚糖制備成含甲殼素的導(dǎo)管的具體方法是將殼聚糖用弱酸溶解，然后將溶液通過管狀成型模具，并在堿性凝固液中成型，成型后將導(dǎo)管用水清洗，經(jīng)干燥得殼聚糖導(dǎo)管；再將得到的殼聚糖導(dǎo)管進(jìn)行乙?；磻?yīng)，得到乙?；潭葹?0-100％甲殼素導(dǎo)管。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的含甲殼素的醫(yī)用神經(jīng)移植物的制備方法，其特征是步驟①中將殼聚糖制備成含甲殼素的導(dǎo)管的具體方法是先將殼聚糖制成粉末，然后將殼聚糖粉末進(jìn)行乙?；磻?yīng)，得到乙?；潭葹?0-100％甲殼素粉末；另取殼聚糖用弱酸溶解成溶液后，加入上述得到的甲殼素粉末，混合均勻，然后將混合物通過管狀成型模具，并在堿性凝固液中成型，成型后將導(dǎo)管用水清洗，經(jīng)干燥得含甲殼素的導(dǎo)管。
6.根據(jù)權(quán)利要求3、4或5所述的含甲殼素的醫(yī)用神經(jīng)移植物的制備方法，其特征是乙?；磻?yīng)是在醋酐的醇溶液中進(jìn)行，反應(yīng)溫度為0～60℃，反應(yīng)時(shí)間為0.5～6小時(shí)，乙酰化反應(yīng)后還經(jīng)水洗，并放入氫氧化鈉或氫氧化鉀溶液中處理。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的含甲殼素的醫(yī)用神經(jīng)移植物的制備方法，其特征是醋酐的醇溶液中，醋酐的濃度為0.1～50％，醇溶液為甲醇或乙醇。
8.根據(jù)權(quán)利要求5所述的含甲殼素的醫(yī)用神經(jīng)移植物的制備方法，其特征是將甲殼素粉末加入殼聚糖溶液制備導(dǎo)管時(shí)，甲殼素的用量為殼聚糖與甲殼素量之和的10～90％。
9.根據(jù)權(quán)利要求3、4或5所述的含甲殼素的醫(yī)用神經(jīng)移植物的制備方法，其特征是弱酸是醋酸或磷酸、檸檬酸、乳酸，濃度為2～15％。
10.根據(jù)權(quán)利要求4或5所述的含甲殼素的醫(yī)用神經(jīng)移植物的制備方法，其特征是堿性凝固液為含氫氧化鈉8～20％或氫氧化鉀8～20％或碳酸鈉8～20％的溶液。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種含甲殼素的醫(yī)用神經(jīng)移植物，通過將殼聚糖制備成含甲殼素的導(dǎo)管、將殼聚糖制備成甲殼素纖維支架、將制得的甲殼素纖維支架嵌入含甲殼素的導(dǎo)管中制備而成。本發(fā)明使用效果好，降解性能好且可控制，所用材料均為可降解的生物材料，產(chǎn)品中無其他任何外源性物質(zhì)的殘留。所以與人體有著良好的生物相容性，制備方法簡單、易操作。
文檔編號(hào)A61F2/02GK1686061SQ20051003919
公開日2005年10月26日 申請(qǐng)日期2005年4月26日 優(yōu)先權(quán)日2005年4月26日
發(fā)明者楊宇民, 顧曉松, 王曉冬, 丁斐, 胡文 申請(qǐng)人:南通大學(xué)