專利名稱：包被有持續(xù)釋放藥物遞送系統(tǒng)的支架及其使用方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明一般涉及改進(jìn)的管腔內(nèi)醫(yī)療裝置和治療組織的方法。更特別地，本發(fā)明涉及用于支持和增強(qiáng)擴(kuò)大的脈管的包被有持續(xù)釋放藥物遞送系統(tǒng)的支架，所述系統(tǒng)具有減少再狹窄的發(fā)生、復(fù)發(fā)或者再狹窄的發(fā)生與復(fù)發(fā)的在治療上有益的優(yōu)點(diǎn)。
背景技術(shù)：
支架通常是由生物相容材料，優(yōu)選金屬或塑料材料形成的縱向的管狀裝置。支架可用于治療身體脈管例如血管的狹窄或動(dòng)脈瘤。使用支架治療各種身體脈管疾病是眾所周知的。該裝置是作為脈管內(nèi)的“永久支架”植入以增強(qiáng)脈管的塌陷、部分閉合、變?nèi)趸虍惓U(kuò)張的部分，或作為“暫時(shí)支架”植入以對(duì)患病的脈管提供治療性治療。典型地，支架在血管成形術(shù)后使用以防止患病血管的再狹窄。支架還可以用于其它身體脈管，例如尿道和膽管。
典型的支架包括一個(gè)開著的柔性結(jié)構(gòu)。該支架結(jié)構(gòu)使得支架能夠在徑向呈壓縮狀態(tài)，以使管腔內(nèi)導(dǎo)管插入適當(dāng)位置。一旦將支架安放于受損脈管腔內(nèi)的適當(dāng)位置，它就徑向擴(kuò)張以支持和增強(qiáng)脈管?？梢酝ㄟ^附在導(dǎo)管上的可膨脹氣囊來實(shí)現(xiàn)支架的徑向擴(kuò)張，或者支架可以是一旦配置妥當(dāng)就能夠徑向擴(kuò)張的自我擴(kuò)張型。適當(dāng)?shù)闹Ъ艿囊粋€(gè)實(shí)例公開在美國專利4,733,665中，其全文引入本文以供參考。
支架在外科手術(shù)中有各種各樣的應(yīng)用。例如，支架被廣泛地應(yīng)用于血管成形術(shù)中。血管成形術(shù)包括在部分閉塞性動(dòng)脈粥樣硬化損害部位將頂部裝有氣囊的導(dǎo)管插入動(dòng)脈內(nèi)。氣囊的膨脹能夠使血管的內(nèi)膜和中層破裂，血管被顯著擴(kuò)張，從而減輕了閉塞。約20-30％的閉塞在幾天或幾周內(nèi)會(huì)重新發(fā)生，但大多數(shù)能夠成功地被再擴(kuò)張。支架的使用顯著地降低了再閉塞的發(fā)生率。血管成形術(shù)一年后的重復(fù)血管造影顯示，30％的手術(shù)過的血管腔是明顯正常的。
對(duì)于具有適當(dāng)解剖學(xué)上損害的患者，血管成形術(shù)是旁路手術(shù)的替代措施。其危險(xiǎn)性與手術(shù)的危險(xiǎn)性相差不大。死亡率是1-3％；心肌梗塞率是3-5％；對(duì)于復(fù)發(fā)閉塞的內(nèi)膜解剖，所需的緊急分流＜3％；對(duì)于經(jīng)驗(yàn)豐富者來說，首次成功率為85-93％。
支架也可以用于經(jīng)皮血管內(nèi)治療。脈管疾病(閉塞和血管瘤)的很多新的治療避免了開放型外科手術(shù)。這些治療可以由干預(yù)性放射線專業(yè)人員、脈管外科醫(yī)師或心臟病專家來進(jìn)行。主要方法是經(jīng)皮經(jīng)腔血管成形術(shù)(PTA)，憑借這種方法用一個(gè)小高壓氣囊將閉塞的脈管打開。然而，由于閉塞的高復(fù)發(fā)率，替代方法是必要的。
通常在閉塞的部位將支架，例如金屬網(wǎng)狀管插入脈管內(nèi)。因?yàn)橹Ъ芎軋?jiān)固，所以它們能夠比單獨(dú)的氣囊更好地使脈管保持開通。此外，據(jù)報(bào)道，當(dāng)使用支架時(shí)閉塞的再發(fā)生率相對(duì)較低。支架在高流量的較大動(dòng)脈例如回腸和腎血管中作用良好。在較小的動(dòng)脈和閉塞部位長的脈管中作用就差一些。用于頸動(dòng)脈疾病的支架正在研究之中。
至少有兩種已知的手術(shù)后再狹窄的原因-彈性回縮，其中由于脈管壁的自然彈性，脈管發(fā)生收縮，和新內(nèi)膜的增生，其中中層細(xì)胞作為對(duì)免疫系統(tǒng)激發(fā)劑的反應(yīng)而增殖。支架已經(jīng)證明在減少手術(shù)后彈性回縮的發(fā)生率和/或嚴(yán)重性方面是有用的，因?yàn)樗鼈兡軌虻挚挂迫饽液蟮难茉侏M窄的傾向。支架已經(jīng)證明對(duì)于治療新內(nèi)膜增生用處不大，因?yàn)樾聝?nèi)膜增生起因于對(duì)擴(kuò)張和破裂動(dòng)脈粥樣硬化斑的復(fù)雜免疫反應(yīng)。在新內(nèi)膜增生的情況下，動(dòng)脈粥樣硬化損傷部位的初始擴(kuò)張和的破裂引起炎癥，炎癥產(chǎn)生激活免疫系統(tǒng)的細(xì)胞事件的復(fù)雜級(jí)聯(lián)，免疫系統(tǒng)又引起細(xì)胞因子的釋放，而細(xì)胞因子刺激血管中層的平滑肌層中的細(xì)胞增殖。這種細(xì)胞刺激最終引起血管的再狹窄。
已經(jīng)嘗試了解決新內(nèi)膜增生問題的各種方法。這些方法當(dāng)中有隨后的支架放置，縮小體積手術(shù)，重復(fù)血管成形術(shù)，和激光治療。最近的另一方法是將支架包被上免疫抑制劑或化療藥物。免疫抑制劑藥物例如雷帕霉素以G1期的細(xì)胞為目標(biāo)，阻止DNA合成的開始?；熕幬锢缱仙即?Taxol-Bristol-Myers Squibb)和其它紫杉烷類藥物衍生物通過阻止微管的解聚來作用于在M期的細(xì)胞，由此阻斷細(xì)胞分裂。盡管這些方法呈現(xiàn)出某些好的前景，但它們也受到一定的限制，例如雷帕霉素和紫杉烷類藥物往往會(huì)迅速從支架部位分散，因此既限制了在支架附近的藥物有效持續(xù)時(shí)間，又具有全身中毒不良后果的危險(xiǎn)性。
因此，需要改進(jìn)的支架，其能夠在或接近支架植入部位提供持續(xù)釋放的藥物活性化合物例如免疫抑制、抗增殖劑、化療劑和抗炎藥物，減輕或避免藥物從支架迅速耗盡的問題。還需要可用于這樣的支架的改進(jìn)的藥物。
此外，還需要改進(jìn)的支架，其能夠在或接近支架植入部位提供持續(xù)釋放的藥物活性化合物例如免疫抑制、抗增殖劑、化療劑和抗炎藥物，不會(huì)具有引起免疫抑制劑、化療劑和抗炎藥物的全身中毒后果的缺點(diǎn)。還需要可用于這樣的支架的改進(jìn)的藥物。
發(fā)明概述提供了持續(xù)釋放藥物遞送系統(tǒng)的本發(fā)明實(shí)施方案提供了上述以及其它需要。
在某些實(shí)施方案中，該系統(tǒng)包括兩種或多種藥物活性劑(“藥物組合”)，其溶解或分散于在醫(yī)療裝置上形成包被的生物相容聚合物中，在其中藥物活性劑持續(xù)釋放例如至少幾天，優(yōu)選15、30、45或甚至60天以上。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，藥物活性劑作為前藥(通過使用特定鹽)，作為從有機(jī)溶劑中的凍干物等，以低溶解性的形式，例如以同質(zhì)或異質(zhì)共藥物的形式提供。在其它實(shí)施方案中，通過把藥物與用于形成包被的聚合物混合，將其制成持續(xù)釋放形式。持續(xù)釋放可以以多種不同方式實(shí)現(xiàn)釋放a)隨著時(shí)間恒定釋放，b)釋放速度隨著時(shí)間減少，c)爆發(fā)性釋放，和d)脈沖釋放，即所有活性物質(zhì)在一定時(shí)間突然釋放。本領(lǐng)域技術(shù)人員將會(huì)容易理解，這樣的持續(xù)釋放制劑可以通過調(diào)整溶解速度、滲透速度或膨脹速度來設(shè)計(jì)，而它們本身又可以通過控制pH值、環(huán)境的水分和溫度以及聚合物基質(zhì)的化學(xué)性質(zhì)例如它的尺寸、形狀和厚度而加以控制。
例如，在某些實(shí)施方案中，聚合物基質(zhì)可以由具有足以供藥物活性劑選擇性釋放的尺寸的孔的半滲透膜構(gòu)成。在這樣的情況下，基質(zhì)可以對(duì)較小分子量的試劑具有更強(qiáng)的滲透性。當(dāng)藥物活性劑在生理液體中具有高溶解度時(shí)，這種系統(tǒng)是特別合適的。
這樣的系統(tǒng)的實(shí)例包括醫(yī)療裝置，該裝置包含具有表面和分散于該表面附近的藥物活性劑的基體，其中所述藥物活性劑包含混合、分散或鍵合在一起的至少兩個(gè)部分，所述至少兩個(gè)部分包含A和B，而A具有大于B的分子量；和包囊所述藥物活性劑的聚合物基質(zhì)；所述基質(zhì)還包括具有斷續(xù)孔的半滲透網(wǎng)格，所述孔具有足以限制部分A通過但容許部分B通過的橫截面積。在另一個(gè)實(shí)施方案中，該系統(tǒng)包括醫(yī)療裝置，該裝置包含具有表面和分散于該表面附近的藥物活性劑的基體，其中所述藥物活性劑包含混合、分散或鍵合在一起的至少兩個(gè)部分，所述至少兩個(gè)部分包含A和B，其中A在生理溶劑中的溶解度是比B在生理溶劑中的溶解度大至少50倍、25倍、20倍、15倍、10倍、5倍、2倍。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，系統(tǒng)包含溶解或分散于生物相容聚合物中以在醫(yī)療裝置上形成包被的單一藥物活性劑，在其中藥物活性劑持續(xù)釋放例如至少幾天，優(yōu)選15、30、45或甚至60天以上。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，將藥物活性劑的持續(xù)釋放特性進(jìn)行調(diào)整，以使其持續(xù)釋放數(shù)天，例如幾天，優(yōu)選15、30、45或甚至60天以上。這樣的藥物活性劑的實(shí)例包括在其范圍內(nèi)但不限于此的下列藥物抗凝血?jiǎng)?，例如抗炎劑，抗腫瘤劑、肝素、抗凝血酶化合物、血小板受體拮抗劑、抗凝血酶抗體、抗血小板受體抗體、阿司匹林、前列腺素抑制劑、血小板抑制劑或蜱抗血小板肽。該藥物活性劑也可以是血管細(xì)胞生長促進(jìn)劑，例如生長因子受體拮抗劑、轉(zhuǎn)錄激活劑或翻譯促進(jìn)劑。或者，該藥物活性劑可以是血管細(xì)胞生長抑制劑，例如生長因子抑制劑、生長因子受體拮抗劑、轉(zhuǎn)錄抑制劑或翻譯抑制劑、反義DNA、反義RNA、復(fù)制抑制劑、抑制性抗體、抗生長因子的抗體和雙功能分子。該藥物活性劑還可以是降低膽固醇的活性劑、血管舒張劑和干擾內(nèi)源性血管作用機(jī)制的活性劑。藥物的其它實(shí)例可包括抗血小板或纖維蛋白溶解劑、抗過敏劑、抗排斥劑、抗微生物或抗細(xì)菌或抗病毒劑、激素、血管作用物質(zhì)、抗侵入因子、抗癌劑、抗體和淋巴因子、抗血管生成劑、放射劑和基因治療劑。藥物活性劑可以以其初始商業(yè)形式負(fù)載，或者如本文所述，與聚合物或者蛋白載體一起負(fù)載，以實(shí)現(xiàn)延遲和/或持續(xù)的釋放。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，藥物活性劑可以是抗腫瘤劑，例如5-氟尿嘧啶，并且如本文所述，其從裝置中釋放的速度可以改變，即可通過調(diào)整溶解速度、滲透速度或膨脹速度來改變其釋放速度，而溶解速度、滲透速度或膨脹速度本身又可以通過控制環(huán)境的pH值、水分和溫度、以及聚合物基質(zhì)的化學(xué)性質(zhì)例如它的尺寸、形狀和厚度進(jìn)行控制。在另一個(gè)實(shí)施方案中，可以將5-氟尿嘧啶與能夠降低其溶解度的另一化學(xué)部分混合、分散或鍵合在一起。在另一個(gè)實(shí)施方案中，5-氟尿嘧啶的擴(kuò)散可以與聚合物基質(zhì)小孔的尺寸有關(guān)。因此，該基質(zhì)擴(kuò)散實(shí)施方案促進(jìn)了通過包被裝置遞送通常在生理液體中具有高溶解度的單一藥物。
當(dāng)藥物組合是以共藥物形式提供時(shí)，某些包被的優(yōu)選實(shí)施方案將會(huì)導(dǎo)致洗脫下的活性單體與共藥物的比例大于10∶1(例如，從包被洗脫的共藥物低于10％)，更優(yōu)選大于20∶1、50∶1或甚至100∶1。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明醫(yī)療裝置是管腔內(nèi)醫(yī)療裝置，例如支架，其包含含有生物相容聚合物和溶解或分散于聚合物中的低溶解度藥物活性劑的包被；和支架，該支架具有施加于至少一部分內(nèi)表面、外表面或兩者上的包被。
雖然本發(fā)明的例證實(shí)施方案將根據(jù)經(jīng)皮經(jīng)腔冠狀動(dòng)脈血管成形術(shù)后的再狹窄和相關(guān)并發(fā)癥的治療來進(jìn)行描述，但是重要的是應(yīng)該注意到，可以采用藥物/藥物組合的局部遞送來治療多種使用任何醫(yī)療裝置的病癥，或增強(qiáng)裝置的功能和/或壽命。例如，白內(nèi)障手術(shù)后處于視力恢復(fù)狀態(tài)的眼內(nèi)晶狀體時(shí)常遭受繼發(fā)性白內(nèi)障的危害。后者通常是晶狀體表面上細(xì)胞過度生長的結(jié)果，并且能夠通過一種或多種藥物與裝置的組合將其最小化。通常由于組織的生長或蛋白質(zhì)物質(zhì)在裝置中、在裝置上和在裝置周圍的蓄積而失敗的其它醫(yī)療裝置，例如腦積水分流器、透析移植物、結(jié)腸瘺袋附加裝置、耳導(dǎo)液管、起搏器導(dǎo)線和可植入式去纖顫器也能夠從裝置藥物結(jié)合法中受益。
當(dāng)與適當(dāng)?shù)囊环N或多種活性劑聯(lián)合使用時(shí)，用來改進(jìn)組織或器官的結(jié)構(gòu)和功能的裝置也顯示出了益處。例如，為提高植入裝置的穩(wěn)定性，改進(jìn)的骨整合矯形裝置可以通過將該裝置與藥物活性劑例如骨形態(tài)發(fā)生蛋白聯(lián)合使用來實(shí)現(xiàn)。同樣，如果使用藥物裝置聯(lián)合方法，其它外科裝置，縫合線、U形環(huán)(staple)、吻合裝置、脊椎板(vertegraldisk)、骨釘、縫合錨、止血屏障、夾鉗、螺釘、平板、夾子、血管植入物、組織粘合劑和密封劑、組織支架、各種類型的敷料、骨替代物、管腔內(nèi)裝置和血管支持器，也能夠?yàn)榛颊邘砀嗟囊嫣帯；旧?，任何類型的醫(yī)療裝置都可以用藥物或藥物組合包上一定式樣的包被，以獲得優(yōu)于單獨(dú)使用裝置或藥物活性劑的治療效果。
此外，本發(fā)明的另一個(gè)方面還提供治療患者的腔內(nèi)組織的方法，所述方法包括下列步驟(a)提供具有內(nèi)表面和外表面的支架，所述支架在至少一部分內(nèi)表面、外表面或兩者上具有包被；所述包被包含溶解或分散于生物相容聚合物中的低溶解度的藥物活性劑；(b)將該支架置放于適當(dāng)?shù)那粌?nèi)組織部位；和(c)展開支架。在這樣的實(shí)施方案中，使用本發(fā)明的藥物組合和遞送裝置，能夠有效地預(yù)防或治療脈管疾病，特別是由損傷所引起的脈管疾病。
該裝置可用于遞送如下的藥物活性劑抗增殖/抗有絲分裂劑，包括天然產(chǎn)物例如長春花屬生物堿(即長春花堿、長春新堿和長春維諾利賓)、紫杉醇、表鬼臼毒素(epidipodophyllotoxins)(即衣托泊苷、替尼泊苷)、抗生素(放線菌素(放線菌素D)、柔紅霉素、阿霉素和依達(dá)比星)、蒽環(huán)類抗生素、米托蒽醌、博來霉素、普卡霉素(光輝霉素)和絲裂霉素、酶(L-天冬酰胺酶，其系統(tǒng)地代謝L-天冬酰胺并阻止沒有能力合成它們自己的天冬酰胺的細(xì)胞)；抗血小板劑；抗增殖/抗有絲分裂烷化劑例如氮芥類藥物(氮芥、環(huán)磷酰胺和類似物、美法侖、苯丁酸氮芥)，氮丙啶和甲蜜胺類(六甲蜜胺和噻替派)、烷基磺酸酯-白消安、亞硝基脲類(nirtosoureas)(卡氮芥(BCNU)和類似物、鏈脲霉素)、trazenes-達(dá)卡巴嗪(DTIC)；抗增殖/抗有絲分裂抗代謝藥物例如葉酸類似物(甲氨喋呤)、嘧啶類似物(氟尿嘧啶、氟尿苷和阿糖胞苷)、嘌呤類似物和相關(guān)抑制劑(巰基嘌呤、硫鳥嘌呤、噴司他丁(pentostatin)和2-氯脫氧腺苷(克拉立平))；鉑配位絡(luò)合物(順鉑、卡鉑)、甲芐肼、羥基脲、米托坦、氨基苯乙哌啶酮；激素(即雌激素)；抗凝血?jiǎng)?肝素、合成肝素鹽和其它凝血酶抑制劑)；血纖維蛋白溶解劑(例如組織血纖維蛋白溶酶原激活劑、鏈激酶和尿激酶)、阿司匹林、雙嘧達(dá)莫、噻氯匹定、氯吡格雷、阿昔單抗；抗轉(zhuǎn)移；抗分泌劑(breveldin)；抗炎劑例如腎上腺皮質(zhì)甾類藥物(氫化可的松、可的松、氫氟可的松、強(qiáng)的松、脫氫皮質(zhì)甾醇、6U-強(qiáng)的松龍、去炎松、倍他米松和地塞米松)、非甾類藥物(水楊酸衍生物，即阿司匹林；對(duì)氨基酚衍生物，即acetominophen；吲哚和茚乙酸類(消炎痛、舒林酸7和etodalac)、雜芳基乙酸(托美丁、雙氯芬酸、酮咯酸)、芳基丙酸類(布洛芬和衍生物)、鄰氨基苯甲酸類(甲芬那酸、和甲氯芬那酸)、烯醇酸類(吡羅昔康、替諾昔康、苯基丁氮酮和oxyphenthatrazone)、奈丁美酮、金化合物(金諾芬、金硫葡萄糖、硫代蘋果酸金鈉)；免疫抑制劑(環(huán)孢菌素、藤霉素(FK-506)、西羅莫司(sirolimus)(雷帕霉素)、咪唑硫嘌呤、霉酚酸嗎乙酯(mycophenolate mofetil))；血管生成劑血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、成纖維細(xì)胞生長因子(FGF)；血管緊張素受體阻斷劑；氧化氮供體；反義低聚核苷酸及其組合；細(xì)胞周期抑制劑、mTOR抑制劑和生長因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)激酶。
對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說，本發(fā)明另外的優(yōu)點(diǎn)將會(huì)從下面的詳細(xì)描述和附圖中變得顯而易見，其中只是對(duì)本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案進(jìn)行了說明和描述以舉例說明實(shí)施本發(fā)明的最佳方式。正如可以認(rèn)識(shí)到的，本發(fā)明可以具有其它不同的實(shí)施方案，其若干細(xì)節(jié)可以在多個(gè)方面進(jìn)行改變，所有這些并不脫離本發(fā)明的范圍。因此，該附圖和描述就性質(zhì)上來說應(yīng)當(dāng)被看做例證性而不是限制性的。
附圖簡(jiǎn)述當(dāng)與下面的附圖一起閱讀時(shí)，本發(fā)明實(shí)施方案的以下描述能夠得到更好的理解，在整個(gè)附圖中使用相同的數(shù)字來表示類似特征，其中附

圖1是未展開的本發(fā)明支架的側(cè)視圖。
附圖2是展開的本發(fā)明支架的側(cè)視圖。
附圖3是TC-112從PVA包被的玻璃載片釋放到pH 7.4緩沖液內(nèi)的釋放特性。
附圖4是TC-112從硅氧烷包被的玻璃盤釋放到pH 7.4緩沖液內(nèi)的釋放特性。
附圖5是5-氟尿嘧啶(5FU)和曲安奈德(triamcinoloneacetonide)(TA)從包被的插入物中釋放的特性。
附圖6是5-氟尿嘧啶(5FU)和曲安奈德(TA)從包被的插入物中釋放的特性。
附圖7表明了高劑量包被的支架的體外釋放。
附圖8表明了移植的支架與未移植的支架之間的比較藥物釋放特性。
附圖9表明了用沒有化學(xué)連接的1∶1摩爾比的TA和5FU的混合物包被的支架的釋放速度。
附圖10A和10B是說明γ射線和血漿治療對(duì)藥物釋放的影響的曲線圖。B組用血漿治療，用γ射線。C組未用血漿治療，用γ射線。D組用血漿治療，未用γ射線。F組未用血漿治療，未用γ射線。
實(shí)施本發(fā)明的最好方式發(fā)明詳述在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了用于植入血管腔內(nèi)，特別是接近管腔內(nèi)損害例如動(dòng)脈粥樣硬化損害的血管腔內(nèi)的管腔內(nèi)醫(yī)療裝置，以保持血管的開放。特別是，本發(fā)明提供了延伸的可徑向擴(kuò)張的管狀支架，所述支架具有沿支架的縱向軸延伸的內(nèi)腔表面和相對(duì)的外表面，并在至少一部分其內(nèi)或外表面上具有包被。從支架局部遞送藥物組合具有以下優(yōu)點(diǎn)；也就是說，通過支架的支架作用避免了血管的再回縮和改變，并避免了新內(nèi)模增生或再狹窄的多個(gè)成分，以及減輕了炎癥和血栓形成。這種對(duì)移植了支架的冠狀動(dòng)脈的局部給藥還具有另外的治療益處。例如，使用局部遞送而不是系統(tǒng)給藥，可以達(dá)到藥物的較高組織濃度。此外，使用從支架的局部遞送而不是系統(tǒng)給藥，單一操作就足夠了，從而使患者具有較好的配合性。聯(lián)合藥物治療的另一益處是可以減少每一治療藥物、活性劑或化合物的劑量，從而限制了它們的毒性，而同時(shí)還能夠達(dá)到降低再狹窄、炎癥和血栓形成的效果。因此，基于局部支架的治療是一種具有改進(jìn)的抗再狹窄、抗炎、抗血栓形成藥物、活性劑或化合物的治療比例(效力/毒性)的方法。
有多種不同的支架可以在經(jīng)皮經(jīng)腔動(dòng)脈血管成形術(shù)后使用。雖然按照本發(fā)明有多種支架可以使用，但為簡(jiǎn)便起見，在本發(fā)明示例性實(shí)施方案中只是描述有限數(shù)量的支架。本領(lǐng)域技術(shù)人員將會(huì)認(rèn)識(shí)到，與本發(fā)明有關(guān)的若干支架都可以使用。另外，如上面所述，也可以使用其它醫(yī)療裝置。
通常支架是作為管狀結(jié)構(gòu)使用，放置在管腔內(nèi)部以減輕閉塞。一般地，支架以未膨脹的形式插到腔中，然后自動(dòng)膨脹，或者在原處在輔助裝置的幫助下膨脹。典型的膨脹方法是通過使用固定在導(dǎo)管上的血管成形術(shù)氣囊來實(shí)現(xiàn)，該氣囊在狹窄的管或體腔內(nèi)膨脹，以切斷和破裂與血管壁組分有關(guān)的堵塞和獲得擴(kuò)大的腔。
本發(fā)明支架可以用多種方法制造。例如，支架可以用空的或成形的不銹鋼管制造，而該不銹鋼管可以用激光、放電研磨、化學(xué)蝕刻或其它方法進(jìn)行加工。將支架以未膨脹的形式植入身體并置放于所要求的部位。在一個(gè)示例性實(shí)施方案中，膨脹可以通過氣囊導(dǎo)管來在血管中實(shí)現(xiàn)，其中支架的最終直徑與所使用的氣囊導(dǎo)管的直徑有關(guān)。
應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明支架可以用形狀記憶材料，包括例如適當(dāng)?shù)逆団伜辖鸹虿讳P鋼制造。
用不銹鋼形成的支架可以通過以預(yù)定方式裝配不銹鋼，例如通過將不銹鋼扭曲成環(huán)狀構(gòu)型來實(shí)現(xiàn)自我膨脹。在該實(shí)施方案中，支架形成后，可以將其壓縮，以占據(jù)足夠小的空間，從而容許用植入工具將其植入血管或其它組織，其中植入工具包括合適的導(dǎo)管或柔性桿。
在從導(dǎo)管中露出時(shí)，支架可具有一定的外形進(jìn)而膨脹成為所要求的形狀，其中膨脹是自動(dòng)的或通過壓力、溫度的改變或電刺激而被觸發(fā)。
不論支架的設(shè)計(jì)如何，優(yōu)選的是讓所施加的藥物組合劑量具有足夠的特異性和充分的濃度，以在損傷區(qū)域提供有效的劑量。關(guān)于這一點(diǎn)，包被中的“貯庫尺寸”優(yōu)選達(dá)到這樣的尺寸，其在所要求的部位以所要求的量足夠地施加藥物組合劑量。
在另一示例性實(shí)施方案中，支架的全部?jī)?nèi)表面和外表面可以用藥物/藥物組合以治療劑量的量包被。然而，重要的是要注意到，包被技術(shù)可以隨藥物組合而變化。同樣地，包被技術(shù)可以隨構(gòu)成支架或其它管腔內(nèi)醫(yī)療裝置的材料而變化。
按照本發(fā)明的一個(gè)管腔內(nèi)裝置(支架)的實(shí)施方案描述于附圖1和2中。
附圖1顯示優(yōu)選的、延伸的、可徑向膨脹的、處于未展開狀態(tài)的管狀支架13的一個(gè)側(cè)視圖，該支架具有用持續(xù)釋放藥物遞送系統(tǒng)包被的表面。如附圖1所示，支架13在未展開狀態(tài)下具有徑向的外側(cè)邊緣14A、14B。支架13的內(nèi)腔表面15、外表面16或全部表面可以用持續(xù)釋放藥物遞送系統(tǒng)包被，或者包含持續(xù)釋放藥物遞送系統(tǒng)。在血管支架植入操作中，內(nèi)腔表面15與體液例如血液接觸，而外表面16在支架13展開以支撐并擴(kuò)大生物脈管或?qū)Ч軙r(shí)與組織相接觸。
在另一實(shí)施方案中，使用聯(lián)結(jié)兩個(gè)或多個(gè)支架結(jié)構(gòu)13的相鄰部件或環(huán)的任選的增強(qiáng)金屬線17，以當(dāng)支架展開時(shí)將其鎖住和/或保持住。這種增強(qiáng)金屬線17可以用Nitinol或其它高強(qiáng)度材料制成。Nitinol裝置因?yàn)榫哂蓄A(yù)先形狀和回復(fù)到其預(yù)先形狀的轉(zhuǎn)變溫度而聞名。一種用本發(fā)明表面包被的支架13治療患者管腔內(nèi)組織的方法包括，把可徑向擴(kuò)張的管狀支架折疊，然后將折疊的支架從患者體內(nèi)取出。用于折疊可徑向擴(kuò)張的管狀支架的操作可以這樣實(shí)現(xiàn)提高溫度以使增強(qiáng)金屬線17返回到它的直線狀態(tài)或其它的適宜狀態(tài)，從而使支架13產(chǎn)生將其從患者的體內(nèi)取回所要求的折疊。
附圖2顯示在展開狀態(tài)下伸長的、可徑向擴(kuò)張的、具有持續(xù)釋放藥物遞送系統(tǒng)的管狀支架13。如附圖2所示，支架13在展開狀態(tài)下具有它的徑向外邊緣24A、24B。支架13的內(nèi)腔表面14、外表面16或全部表面可以被包被或包含持續(xù)釋放的藥物遞送系統(tǒng)。在血管支架植入操作中，內(nèi)腔表面15與體液例如血液接觸，而當(dāng)支架13展開以支撐并擴(kuò)大生物脈管時(shí)，外表面16則與組織相接觸。增強(qiáng)金屬線17可用于將展開的支架保持在其展開狀態(tài)，使其成為永久的或臨時(shí)的支架。在表面包被的支架13起臨時(shí)支架的作用時(shí)，該增強(qiáng)金屬線17可以具有使膨脹的支架產(chǎn)生折疊的能力。
可以通過遞送導(dǎo)管上的氣囊，或者在將預(yù)先壓迫的支架從遞送導(dǎo)管上釋放出之后通過其自我膨脹功能，實(shí)現(xiàn)支架的展開。用于展開支架的遞送導(dǎo)管和方法對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是眾所周知的?？膳蛎浀闹Ъ?3可以是自我膨脹支架、氣囊膨脹支架或可膨脹-可縮回的支架?？膳蛎浀闹Ъ芸梢杂糜洃浘€圈、網(wǎng)狀材料等制成。
管腔內(nèi)醫(yī)療裝置包含持續(xù)釋放藥物遞送包被?？梢酝ㄟ^常規(guī)的包被方法，例如浸滲包被法、噴霧包被法和浸涂包被法將本發(fā)明支架包被施加到支架上。
在一個(gè)實(shí)施方案中，管腔內(nèi)醫(yī)療裝置包含延伸的、可徑向膨脹的管狀支架，所述支架具有沿著其縱軸延伸的內(nèi)腔表面和相對(duì)的外表面。該支架包括永久可植入的支架、可植入的移植支架或臨時(shí)支架，其中，臨時(shí)支架被定義為，在脈管內(nèi)可以膨脹并且其后可以從脈管收回的支架。該支架構(gòu)型可以包括線圈支架、記憶線圈支架、Nitinol支架、網(wǎng)狀支架、臺(tái)架支架、套管支架、可滲透的支架、具有溫度傳感器的支架、多孔支架等?？梢园凑粘Ｒ?guī)方法將支架展開，例如通過可膨脹的氣囊導(dǎo)管，通過自我展開機(jī)制(從導(dǎo)管上釋放之后)，或者通過其它合適的方法將支架展開。該延伸的可徑向膨脹的管狀支架可以是移植的支架，其中該移植的支架是在移植物的內(nèi)部和外部都具有支架的復(fù)合裝置。該移植物可以是脈管移植物例如ePTFE移植物、生物移植物或織制移植物。如果適當(dāng)?shù)脑?，可以將藥?以單體或共藥物的形式)摻入到移植材料內(nèi)。
可以通過多種方法將藥物組合摻入或添加到支架上。在示例性實(shí)施方案中，將藥物組合直接摻入到聚合物基質(zhì)內(nèi)，并噴霧到支架的外表面上。在一定時(shí)間內(nèi)，藥物組合從聚合物基質(zhì)中洗脫出來并進(jìn)入周圍組織。該藥物組合優(yōu)選在支架上停留至少3天至最多約6個(gè)月，更優(yōu)選7-30天。
許多不被分解的聚合物都可以與藥物組合一起使用。在本申請(qǐng)中能夠用于包被的聚合物可以是可吸收的或不可吸收的，并且必須是生物相容的，以將對(duì)脈管壁的刺激最小化。聚合物可以是生物穩(wěn)定或者生物可吸收的，這取決于所要求的釋放速度或所要求的聚合物穩(wěn)定性，但生物可吸收的聚合物是優(yōu)選的，因?yàn)榕c生物穩(wěn)定的聚合物不同，生物可吸收的聚合物在植入后不會(huì)長期存在而引起任何不利的慢性局部反應(yīng)。此外，生物可吸收的聚合物不會(huì)產(chǎn)生這樣的危險(xiǎn)，即隨著時(shí)間的持續(xù)，在支架與包被之間會(huì)產(chǎn)生由生物環(huán)境的壓力引起的粘連損失，而這種壓力能夠使包被移位，并且甚至在支架被封閉于組織中以后，還會(huì)引起更多的問題。
可使用的合適的聚合物包括選自下列的聚合物脂族聚酯、聚(氨基酸)、共聚(醚-酯)、聚亞烷基草酸酯、聚酰胺、聚(亞氨基碳酸酯)、聚原酸酯、聚氧雜酯、聚酰氨基酯、含有酰氨基的聚氧雜酯、聚(酸酐)、聚磷腈、生物分子及其混和物。對(duì)于本發(fā)明目的，脂族聚酯包括丙交酯(其包括乳酸d-，l-和內(nèi)消旋丙交酯)、ε-己內(nèi)酯、乙交酯(包括乙醇酸)、羥基丁酸酯、羥基戊酸酯、對(duì)二噁酮、三亞甲基碳酸酯(及其烷基衍生物)、1，4-二氧雜環(huán)庚烷(dioxepan)-2-酮、1，5-二氧雜環(huán)庚烷-2-酮、6，6-二甲基-1，4-二噁-2-酮的均聚物和共聚物以及它們的聚合物混合物。對(duì)于本發(fā)明目的，聚(亞氨基碳酸酯)包括Kemnitzer和Kohn在Handbook of Biodegradable Polymers，由Domb、Kost和Wisemen編輯，Hardwood Academic Press，1997，p.251-272中描述的那些。對(duì)于本發(fā)明目的，共聚(醚-酯)包括由Cohn、Younes和Cohn在Journal of Biomaterials Research，Vol.22，p.993-1009，1988中，Polymer Preprints(ACS Division of PolymerChemistry)Vol.30(1)，p.498，1989(例如PEO/PLA)中描述的共聚酯-醚。對(duì)于本發(fā)明目的，聚亞烷基草酸酯包括U.S.專利4,208,511；4,141,087；4,130,639；4,140,678；4,105,034和4,205,399(引入本文以供參考)。聚磷腈，由L-丙交酯、D，L-丙交酯、乳酸、乙交酯、乙醇酸、對(duì)二噁酮、三亞甲基碳酸酯和ε-己內(nèi)酯制得的基于共、三或更高級(jí)混和單體的聚合物描述在例如下列文獻(xiàn)中Allcock，TheEncyclopedia of Polymer Science，Vol.13，p.31-41，WileyIntersciences，John Wiley&Saons，1988和Vandorpe，Schacht，Dejardin和Lemmouchi，Handbook of Biodegradable Polymers，由Domb、Kost和Wisemen編輯，Hardwood Academic Press，1997，p.161-182(引入本文以供參考)。由HOOC-C6H4-O-(CH2)m-O-C6H4-COOH(其中m是2-8的整數(shù))型二酸形成的聚酸酐及其與具有最高達(dá)12個(gè)碳原子的脂族α-ω二酸的共聚物。聚氧雜酯、聚氧雜酰胺和含有胺和/或酰氨基的聚氧雜酯描述在一篇或多篇下列專利中U.S.專利5,466,929；5,595,751；5,597,579；5,607,687；5,618,552；5,620,698；5,645,850；5,648,088；5,698,213和5,700,583(引入本文以供參考)。聚原酸酯，例如由Heller在Handbook ofBiodegradable Polymers，由Domb、Kost和Wisemen編輯，HardwoodAcademic Press，1997，p.99-118描述的那些(引入本文以供參考)。對(duì)于本發(fā)明目的，聚合生物分子包括天然材料，這樣的材料可能在人體內(nèi)被酶降解，或者在人體內(nèi)是水解不穩(wěn)定的，例如纖維蛋白、纖維蛋白原、膠原、彈性蛋白，和可吸收的生物相容多糖例如脫乙酰殼多糖、淀粉、脂肪酸(及其酯)、葡聚糖和透明質(zhì)酸。
也可以使用具有較低慢性組織反應(yīng)的合適的生物穩(wěn)定聚合物，例如聚氨酯、聚硅氧烷、聚(甲基)丙烯酸酯、聚酯、聚烷基氧化物(聚環(huán)氧乙烷)、聚乙烯醇、聚乙二醇和聚乙烯吡咯烷酮，以及例如由交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮和聚酯形成的水凝膠。其它的聚合物，如果它們?cè)谥Ъ苌峡梢匀芙?、固化或聚合，也可以使用。這些聚合物包括聚烯烴，聚異丁烯和乙烯-α烯烴共聚物；丙烯酸聚合物(包括甲基丙烯酸酯)和共聚物，乙烯基鹵化物聚合物和共聚物，例如聚氯乙烯；聚乙烯基醚，例如聚乙烯基甲基醚；聚亞乙烯基鹵化物，例如聚偏1，1-二氟乙烯和聚偏1，1-二氯乙烯；聚丙烯腈，聚乙烯基酮；聚乙烯基芳族化合物，例如聚苯乙烯；聚乙烯酯，例如聚乙酸乙烯酯；乙烯基單體彼此之間以及與烯烴的共聚物，例如乙烯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、丙烯腈-苯乙烯共聚物、ABS樹脂和乙烯-乙酸乙烯酯共聚物；聚酰胺，例如Nylon 66和聚己內(nèi)酯；醇酸樹脂；聚碳酸酯；聚甲醛類；聚酰亞胺；聚醚；環(huán)氧樹脂，聚氨酯；人造纖維；人造纖維-三乙酸酯，纖維素，乙酸纖維素，乙酸丁酸纖維素；賽璐玢；硝酸纖維素；丙酸纖維素；纖維素醚(即羧甲基纖維素和羥烷基纖維素)；和它們的組合。對(duì)于本申請(qǐng)的目的，聚酰胺應(yīng)該也包括-NH-(CH2)n-CO-和NH-(CH2)x-NH-CO-(CH2)y-CO形式的聚酰胺，其中n優(yōu)選為6-13的整數(shù)；x為6-12的整數(shù)；且y是4-16的整數(shù)。上面所列的是舉例說明性的，而不是限制性的。
在某些實(shí)施方案中，用于包被的聚合物具有足夠高的分子量，以不會(huì)是蠟狀的或者有粘性的。該聚合物優(yōu)選粘附于支架上，并且在附著于支架上之后容易變形，以能夠通過血液動(dòng)力壓力的作用移位。聚合物的分子量應(yīng)當(dāng)足夠高，以提供足夠的韌性，這樣其在支架的操作或展開過程中不會(huì)從支架上被磨去，并且在支架的膨脹過程中不會(huì)從支架上脫落，雖然通過謹(jǐn)慎地將包被放置于例如支架在膨脹的和折疊形式之間不改變形狀的部分上，可以避免脫落。用于本發(fā)明的聚合物的熔點(diǎn)應(yīng)當(dāng)具有40℃以上，優(yōu)選約45℃以上，更優(yōu)選50℃以上，最優(yōu)選55℃以上的熔化溫度。
包被可以通過將一種或多種治療劑與包被聚合物在包被混合物中混合來形成。治療劑可以作為液體、細(xì)分散的固體或任何其它合適的物理形式存在。任選地，該混合物可以包括一種或多種添加劑，例如無毒的輔助物質(zhì)如稀釋劑、載體、賦形劑、穩(wěn)定劑等。其它合適的添加劑可以用聚合物和藥物活性劑或化合物來配制。例如，可以將選自上述生物相容薄膜形成聚合物的親水性聚合物加到生物相容疏水性包被中以調(diào)節(jié)釋放特性(或?qū)⑹杷跃酆衔锛拥接H水性包被中以調(diào)節(jié)釋放特性)。一個(gè)實(shí)例是將選自聚環(huán)氧乙烷、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、羧甲基纖維素、羥甲基纖維素及其組合的親水性聚合物加到脂族聚酯包被中以調(diào)節(jié)釋放特性。合適的相對(duì)量可以通過監(jiān)測(cè)治療劑的體外和體內(nèi)釋放特性來確定。
在一個(gè)將藥物作為個(gè)別單體而不是共藥物提供的示例性實(shí)施方案中，聚合物基質(zhì)包含兩層?；A(chǔ)層包含聚(乙烯-共聚乙酸乙烯酯)與聚甲基丙烯酸丁酯的溶液。把藥物組合摻入到該基礎(chǔ)層中。外層只包含聚甲基丙烯酸丁酯，并起擴(kuò)散屏障的作用以防止藥物組合洗脫過快。該外層或頂包被的厚度決定藥物組合從基質(zhì)中洗脫下來的速度?；旧希幬锝M合通過貫穿聚合物基質(zhì)的擴(kuò)散從基質(zhì)中洗脫下來。由于聚合物是可滲透的，因此使得固體、液體和氣體能夠從那里脫逸。聚合物基質(zhì)的總厚度為約1微米-約20微米或更大。重要的是注意到，在將聚合物基質(zhì)粘附到醫(yī)療裝置之前，底層和金屬表面的處理是可以利用的。例如，可以將酸洗、堿(堿)洗、鹽化和聚對(duì)亞苯基二甲基沉積可用做下述整個(gè)方法的一部分。
為了做進(jìn)一步舉例說明，可以用多種方法將聚(乙烯-共聚乙酸乙烯酯)、聚甲基丙烯酸丁酯和藥物組合溶液摻入到支架里或支架上。例如，可以將該溶液噴霧到支架上或把支架浸入該溶液中。其它方法包括旋轉(zhuǎn)包被和RF等離子體聚合。在一個(gè)示例性實(shí)施方案中，將該溶液噴霧到支架上，然后讓其干燥。在另一個(gè)示例性實(shí)施方案中，可以使該溶液帶一極性的電荷，而使支架帶相反極性的電荷。如此，該溶液和支架將會(huì)相互吸引。使用這種類型的噴霧方法，可以減少浪費(fèi)，并實(shí)現(xiàn)對(duì)包被厚度的更為精確的控制。
在另一個(gè)示例性實(shí)施方案中，可以將藥物組合或其它治療劑摻入到聚氟共聚物中，所述聚氟共聚物含有一定量的選自聚合1，1-二氟乙烯和聚合四氟乙烯的第一部分，以及一定量的不同于第一部分的第二部分，該第二部分與第一部分共聚，由此產(chǎn)生聚氟共聚物，該第二部分能夠給聚氟共聚物提供韌性或彈性特性，其中第一部分與第二部分的相對(duì)量能有效地提供由此產(chǎn)生的包被和薄膜，該包被和薄膜具有可有效用于治療性可植入醫(yī)療裝置的特性。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明管腔內(nèi)醫(yī)療裝置的可膨脹管狀支架的外表面包含本發(fā)明包被。具有包被的支架的外表面是組織接觸表面，并且是生物相容的?！俺掷m(xù)釋放藥物遞送系統(tǒng)包被的表面”與“包被表面”同義，其表面是用本發(fā)明持續(xù)釋放藥物遞送系統(tǒng)包被、覆蓋或浸滲的。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明管腔內(nèi)醫(yī)療裝置的延伸的、可徑向膨脹的管狀支架的內(nèi)腔表面或整個(gè)表面(即內(nèi)和外表面)具有包被的表面。具有本發(fā)明持續(xù)釋放藥物遞送系統(tǒng)包被的內(nèi)腔表面也是接觸液體的表面，并且是生物相容的和血液相容的。
在某些實(shí)施方案中，裝置例如支架可以具有兩個(gè)或多個(gè)可包含不同藥物活性劑的包被。這些包被可以是相同的或不同的聚合材料。例如，裝置可以有具有低滲透性的第一包被，和配置于第一包被上面的具有高滲透性的第二包被(其可以或可以不全部覆蓋第一包被)。所述第一包被可以包含在生物介質(zhì)中具有高溶解度的藥物例如5-FU，第二包被可以包含在生物介質(zhì)中具有低溶解度的藥物例如TA。這樣布置，低溶解度的活性劑，由于與外部環(huán)境密切接觸，可以以類似于高溶解度活性劑的速度被遞送到該環(huán)境中，因?yàn)楦呷芙舛然钚詣┑尼尫攀艿降诙坏淖璧K，然而如果這兩種活性劑存在于相同的包被中，具有較高溶解度的活性劑就會(huì)比較低溶解度的活性劑釋放的更為迅速。
在某些實(shí)施方案中，裝置例如支架可以用包含(例如與之浸滲或混合)一種或多種藥物活性化合物的非聚合的包被材料，優(yōu)選多孔包被材料包被。如本領(lǐng)域的技術(shù)人員所理解，這樣的包被可以包括陶瓷材料、基本上不溶于生理液體中的有機(jī)材料以及其它合適的包被。在某些其它實(shí)施方案中，裝置本身的表面是多孔的，例如，該裝置可以由多孔材料例如陶瓷或特別構(gòu)造的聚合材料形成，或者該裝置可以以表面能夠獲得多孔特性的方式形成，并且藥物活性化合物在該裝置表面的小孔中被輸送，因此在引入生物環(huán)境中以后，化合物得以逐漸釋放。在某些實(shí)施方案中，化合物是5-FU和/或TA。該裝置的表面可以再用聚合材料，例如調(diào)節(jié)活性劑釋放，改善生物相容性，或者改善裝置在醫(yī)療中的效能的聚合材料包被。
本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及具有基質(zhì)的裝置，所述基質(zhì)是例如纖維性基質(zhì)，例如織制或非織制布，例如脈管紗布(如Gortex紗布)，在該基質(zhì)中放置了一種或多種藥物活性化合物。在某些實(shí)施方案中，該基質(zhì)被配置在支架上，或者纏繞在框架的個(gè)別單元(例如金屬絲)上，或者將整個(gè)裝置都包起來。
U.S.專利5,773,019、6,001,386和6,051,576公開了可植入的控制釋放裝置和藥物，其全文引入本文以供參考。制備表面包被的支架的本發(fā)明方法包括通過例如浸漬包被或噴霧包被將包被沉積在支架上。在支架的一個(gè)側(cè)面具有包被的情況下，只是將被包被的面浸漬或噴霧。被處理的表面可以是管腔內(nèi)醫(yī)療裝置的全部或一部分內(nèi)腔表面、外腔表面、或內(nèi)和外腔表面。為了提高沉積或包被到可施用的支架表面上或中的多個(gè)微孔內(nèi)的程度，支架可以用多孔材料制成，其中，微孔的尺寸優(yōu)選為約100微米或更小。
與治療再狹窄和新內(nèi)膜增生相關(guān)的問題可通過選擇用于包被支架的藥物活性劑來解決。在本發(fā)明的某些優(yōu)選的實(shí)施方案中，所選擇的藥物活性劑是低溶解度部分，并且包含至少兩種藥物活性化合物。該藥物活性化合物可以是相同的或不同的化學(xué)種類，并且按照要求，可以以等摩爾或非等摩爾濃度形成，以提供基于化合物的相對(duì)活性和其它的藥動(dòng)力學(xué)性質(zhì)的最佳治療。藥物組合，尤其是在使用共藥物制劑的情況下，本身可以在生理液體如血液和血漿中具有有利的相對(duì)不溶性，并且當(dāng)溶解在生理液體中時(shí)具有再生出任何或全部藥物活性化合物的特性。換句話說，對(duì)于低溶解度活性劑在生理液體中溶解的程度，溶解后其迅速而有效地轉(zhuǎn)換為組成型藥物活性化合物。因此，藥物活性劑的低溶解度保證活性劑在管腔內(nèi)損害附近的持久存在。低溶解度藥物活性劑迅速轉(zhuǎn)化成組成型藥物活性化合物保證了在待治療的損害部位附近的穩(wěn)定的、控制的藥物活性化合物劑量。
合適的第一種藥物活性化合物的實(shí)例包括免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)劑例如環(huán)孢菌素A和FK506，皮質(zhì)甾類藥物例如地塞米松、氟輕松和曲安奈德，angiostatic甾類藥物例如三羥基甾類藥物，抗生素，包括環(huán)丙沙星，分化調(diào)節(jié)劑例如類維生素A(例如反式-視黃酸、順式-視黃酸和類似物)，抗癌/抗增殖藥物劑例如5-氟尿嘧啶(5FU)和卡氮芥(BCNU)，和非甾類抗炎劑例如萘普生、雙氯芬酸、消炎痛和氟比洛芬。
在某些本發(fā)明實(shí)施方案中，優(yōu)選的第一類藥物活性化合物是5-FU。
5-氟尿嘧啶(5FU)合適的第二種藥物活性化合物的實(shí)例包括免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)劑例如環(huán)孢菌素A和FK506，皮質(zhì)甾類藥物例如地塞米松、氟輕松和曲安奈德，angiostatic甾類藥物例如三羥基甾類藥物，抗生素，包括環(huán)丙沙星，分化調(diào)節(jié)劑例如類維生素A(例如反式-視黃酸、順式-視黃酸和類似物)，抗癌/抗增殖藥物劑例如5FU和BCNU，和非甾類抗炎劑例如萘普生、雙氯芬酸、消炎痛和氟比洛芬。
在某些本發(fā)明實(shí)施方案中，第二種藥物活性化合物選自氟輕松、曲安奈德、雙氯芬酸和萘普生。
曲安奈德 雙氯芬酸 萘普生本發(fā)明低溶解度藥物活性劑可以包含另外的藥物活性化合物的殘基。這樣的另外的藥物活性化合物包括免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)劑例如環(huán)孢菌素A和FK506，皮質(zhì)甾類藥物例如地塞米松、氟輕松和曲安奈德，angiostatic甾類藥物例如三羥基甾類藥物，抗生素，包括環(huán)丙沙星，分化調(diào)節(jié)劑例如類維生素A(例如反式-視黃酸、順式-視黃酸和類似物)，抗癌/抗增殖藥物劑例如5FU和BCNU，和非甾類抗炎劑例如萘普生、雙氯芬酸、消炎痛和氟比洛芬。
在某些實(shí)施方案中，低溶解度的藥物活性劑包含可共價(jià)鍵合、經(jīng)由連接基團(tuán)連接、離子結(jié)合或作為混合物組合的至少兩種藥物活性化合物的部分。
在某些本發(fā)明實(shí)施方案中，第一種和第二種藥物活性化合物是彼此直接共價(jià)鍵合。當(dāng)?shù)谝环N和第二種藥物活性化合物是通過共價(jià)鍵彼此直接共價(jià)鍵合時(shí)，該共價(jià)鍵可通過經(jīng)由每一活性化合物的活性基團(tuán)形成合適的共價(jià)鍵來形成。例如，可將在第一種藥物活性化合物上的酸基團(tuán)與第二種藥物活性化合物上的胺、酸或醇縮合來分別形成相應(yīng)的酰胺、酸酐或酯。
除了羧酸基團(tuán)、胺基團(tuán)和羥基以外，可在藥物活性部分之間形成鍵的其它合適的活性基團(tuán)包括磺?；€基以及鹵化酸和羧酸的酸酐衍生物。
在其它實(shí)施方案中，藥物活性化合物可以經(jīng)由中間連接基團(tuán)來彼此共價(jià)連接。該連接基團(tuán)有利地具有兩個(gè)活性基團(tuán)，一個(gè)與第一種藥物活性化合物上的活性基團(tuán)互補(bǔ)，另一個(gè)與第二種藥物活性化合物上的活性基團(tuán)互補(bǔ)。例如，當(dāng)?shù)谝环N和第二種藥物活性化合物都具有游離羥基時(shí)，連接基團(tuán)可適當(dāng)?shù)貫槎?，其與兩種化合物反應(yīng)以在兩個(gè)殘基之間形成二醚鍵。除了羧酸基團(tuán)、胺基團(tuán)和羥基以外，可在藥物活性部分之間形成鍵的其它合適的活性基團(tuán)包括磺?；€基以及鹵化酸和羧酸的酸酐衍生物。
合適的連接基團(tuán)列在下表1中。
表1
合適的二酸連接基團(tuán)包括草酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、癸二酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、鄰苯二甲酸、間苯二酸和對(duì)苯二酸。雖然提及的是二酸，但本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)認(rèn)識(shí)到，在某些情況下，相應(yīng)的酰鹵或酸酐(單側(cè)或雙側(cè))優(yōu)選用作連接基團(tuán)試劑。一種優(yōu)選的酸酐是琥珀酸酐。另一種優(yōu)選的酸酐是馬來酸酐。本領(lǐng)域技術(shù)人員可采用其它酸酐和/或酰鹵來獲得良好效果。
合適的氨基酸包括γ-丁酸、2-氨基乙酸、3-氨基丙酸、4-氨基丁酸、5-氨基戊酸、6-氨基己酸、丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、組氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、賴氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、色氨酸、酪氨酸和纈氨酸。此外，在用做連接基團(tuán)以前，可將合適的氨基酸的酸基團(tuán)轉(zhuǎn)化成酸酐或酰鹵形式。
合適的二胺包括1，2-二氨基乙烷、1，3-二氨基丙烷、1，4-二氨基丁烷、1，5-二氨基戊烷、1，6-二氨基己烷。
合適的氨基醇包括2-羥基-1-氨基乙烷、3-羥基-1-氨基乙烷、4-羥基-1-氨基丁烷、5-羥基-1-氨基戊烷、6-羥基-1-氨基己烷。
合適的羥基烷基酸包括2-乙醇酸、3-羥基丙酸、4-羥基丁酸、5-羥基戊酸、5-羥基己酸。
本領(lǐng)域技術(shù)人員將會(huì)認(rèn)識(shí)到，通過選擇具有適當(dāng)活性基團(tuán)的第一個(gè)和第二個(gè)藥物部分(和任選第三個(gè)等藥物部分)，并且通過將它們與合適的連接基團(tuán)匹配，可制得在本發(fā)明范圍內(nèi)的寬范圍的本發(fā)明化合物。
優(yōu)選的本發(fā)明低溶解度藥物活性劑的實(shí)例包括與氟輕松共價(jià)鍵合的5FU、與雙氯芬酸共價(jià)鍵合的5FU以及與萘普生共價(jià)鍵合的5FU。舉例說明性的實(shí)例包括下列
5FU-氟輕松(經(jīng)由草酸酯連接基團(tuán)) 5FU-萘普生 5FU-雙氯芬酸在其它實(shí)施方案中，第一種和第二種藥物活性化合物可以結(jié)合以形成鹽。例如，第一種藥物活性化合物可以是酸，而第二種藥物活性化合物可以是堿例如胺。作為具體的實(shí)例，第一種藥物活性化合物可以是雙氯芬酸或萘普生(酸)，而第二種藥物活性化合物可以是環(huán)丙沙星(一種堿)。雙氯芬酸與環(huán)丙沙星的結(jié)合可以例如形成鹽
環(huán)丙沙星-雙氯芬酸在其它實(shí)施方案中，第一種和第二種藥物活性化合物可以作為混合物結(jié)合。
就所使用的低溶解度藥物活性劑來說，術(shù)語“低溶解度”涉及藥物活性劑在生物液體例如血漿、淋巴液、腹膜液體等中的溶解度。通常，“低溶解度”的意思是，藥物活性劑只是非常少量地溶入pH值范圍為約5-約8的水溶液，特別是生理溶液例如血液、血漿等。本發(fā)明的某些低溶解度的藥物活性劑可以具有小于約100μg/ml，優(yōu)選小于約20μg/ml，更優(yōu)選小于約15μg/ml，還更優(yōu)選小于約10μg/ml的溶解度。除非另有說明，溶解度按照在1995USP中規(guī)定的方法測(cè)定的在水中于25℃的溶解度。這包括少量溶解的(約10mg/ml-約1mg/ml)、非常少量溶解的(約1mg/ml-約0.1mg/ml)和幾乎不溶解的或不溶解(小于約0.1mg/ml)的化合物。
本發(fā)明化合物在生理液體中溶解緩慢，但是在生理液體中溶解后，卻能夠較快速地離解成至少第一種和第二種藥物活性化合物。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物具有約0.001μg/天-約10μg/天的離解速度。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物具有約0.01-約1μg/天的離解速度。在特定的實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物具有約0.1μg/天的離解速度。
低溶解度藥物活性劑被摻入到生物相容(即生物耐受)聚合物包被中。在某些本發(fā)明實(shí)施方案中，低溶解度藥物活性劑以分散于聚合物包被內(nèi)的多個(gè)顆粒的形式存在。在這樣的情況下，優(yōu)選低溶解度的藥物活性劑應(yīng)該相對(duì)不溶于聚合物包被中，然而，低溶解度藥物活性劑可以具有關(guān)于聚合物包被的有限的溶解度系數(shù)，并且仍然在本發(fā)明范圍內(nèi)。在任一情況下，該低溶解度藥物活性劑的聚合物包被溶解度應(yīng)該是這樣的，藥物活性劑分散在整個(gè)聚合物包被內(nèi)，同時(shí)保持基本上顆粒的形式。
在某些本發(fā)明實(shí)施方案中，低溶解度的藥物活性劑溶解在聚合物包被內(nèi)。在這樣的情況下，優(yōu)選包被應(yīng)該是相對(duì)的非極性或疏水性聚合物，并且起相對(duì)疏水的低溶解度藥物活性劑的良好溶劑的作用。在這樣的情況下，低溶解度藥物活性劑在聚合物包被中的溶解度應(yīng)該是這樣的，即藥物活性劑在聚合物中包被中充分溶解，均勻分布在整個(gè)聚合物包被中。
在某些本發(fā)明實(shí)施方案中，聚合物是非生物可分解的。用于本發(fā)明的非生物可分解(non-bioerodible)的聚合物的實(shí)例包括聚(乙烯-共聚-乙酸乙烯酯)(EVA)、聚乙烯醇和聚氨酯，例如基于聚碳酸酯的聚氨酯。在本發(fā)明的其它實(shí)施方案中，聚合物是生物可分解的。用于本發(fā)明的生物可分解的聚合物的實(shí)例包括聚酸酐、聚乳酸、聚乙醇酸、聚原酸酯、聚烷基氰基丙烯酸酯或它們的衍生物和共聚物。本領(lǐng)域技術(shù)人員將會(huì)認(rèn)識(shí)到，如下面所詳細(xì)描述，聚合物的生物可分解性或非生物可分解性的選擇取決于如下文更詳細(xì)描述的系統(tǒng)的最終物理形式。其它示例性聚合物包括聚硅氧烷和衍生自透明質(zhì)酸的聚合物。本領(lǐng)域技術(shù)人員將會(huì)理解，本發(fā)明聚合物是在適于賦予滲透性的條件下制得的，這樣在低溶解度活性劑從聚合物的釋放中，它不是主要的速度決定因素。
此外，合適的聚合物包括與體液和哺乳動(dòng)物組織是生物相容的，并且在聚合物與之接觸的體液中基本上是不溶的天然(膠原、透明質(zhì)酸)或合成的材料。另外，合適的聚合物基本上阻止分散/懸浮于聚合物中的低溶解度活性劑與體液中蛋白質(zhì)組分之間的相互作用。應(yīng)當(dāng)避免使用迅速溶解的聚合物，或在體液中高度溶解的或允許低溶解度活性劑與蛋白質(zhì)組分相互作用的聚合物，因?yàn)榫酆衔锏娜芙饣蚺c蛋白質(zhì)組分的相互作用會(huì)影響藥物釋放的恒定性。其它合適的聚合物包括聚丙烯、聚酯、聚乙烯乙酸乙烯基酯(EVA)、聚環(huán)氧乙烷(PEO)、聚環(huán)氧丙烷、聚羧酸、聚烷基丙烯酸酯、纖維素醚、聚烷基-烷基丙烯酸酯共聚物、聚酯-聚氨酯嵌段共聚物、聚醚-聚氨酯嵌段共聚物、聚二噁酮、聚-(β-羥基丁酸酯)、聚乳酸(PLA)、聚己內(nèi)酯、聚乙醇酸和PEO-PLA共聚物。
通過把一種或多種合適的單體與合適的低溶解度藥物活性劑混合在一起，然后使單體聚合以形成聚合物系統(tǒng)，可以形成本發(fā)明包被。這樣，活性劑就溶解或分散在聚合物中。在其它實(shí)施方案中，將活性劑混合到液體聚合物或聚合物分散液中，然后對(duì)聚合物做進(jìn)一步處理以形成本發(fā)明包被。合適的進(jìn)一步處理包括用合適的交聯(lián)劑交聯(lián)，將液體聚合物或聚合物分散液進(jìn)一步聚合，與合適的單體共聚，與合適的聚合物嵌段進(jìn)行嵌段共聚等。進(jìn)一步的處理將藥物捕集到聚合物中，以使藥物懸浮或分散于聚合物包被中。
在某些本發(fā)明實(shí)施方案中，將用于形成聚合物的單體與本發(fā)明低溶解度化合物合并，并混合，以獲得本發(fā)明化合物在單體溶液中的均勻分散液。然后按照常規(guī)包被方法將該分散液施加到支架上，之后用常規(guī)引發(fā)劑例如紫外線引發(fā)交聯(lián)過程。在本發(fā)明的其它實(shí)施方案中，將聚合物組合物與本發(fā)明低溶解度化合物合并以形成分散液。然后將該分散液施加到支架上，并讓聚合物交聯(lián)，以形成固體包被。在本發(fā)明的其它實(shí)施方案中，將聚合物和本發(fā)明低溶解度化合物與合適的溶劑合并以形成分散液，然后以常規(guī)方式把該分散液施加到支架上。用常規(guī)方法例如蒸餾除去溶劑，從而使聚合物和本發(fā)明低溶解度藥物(同時(shí)形成持續(xù)釋放藥物遞送系統(tǒng))作為包被保留在支架上。
可以使用類似的方法，將本發(fā)明低溶解度藥物化合物溶解在聚合物組合物中。
在某些本發(fā)明實(shí)施方案中，該系統(tǒng)包含相對(duì)剛性的聚合物。在其它的實(shí)施方案中，該系統(tǒng)包含柔軟且可延展的聚合物。在其它實(shí)施方案中，該系統(tǒng)包含具有粘性特點(diǎn)的聚合物?？砂凑招枰淖兙酆衔锏挠捕取椥?、粘性以及其它特性。
在某些本發(fā)明實(shí)施方案中，聚合物是非生物可分解的，或者只以慢于低溶解度藥物活性劑的溶解速度的速度生物分解，并且顆粒的直徑是這樣的，當(dāng)把包被施加到支架上時(shí)，顆粒的表面暴露于周圍的組織。在這樣的實(shí)施方案中，低溶解度藥物活性劑的溶解與顆粒所暴露的表面積成比例。
在本發(fā)明的其它實(shí)施方案中，聚合物包被對(duì)于周圍組織例如血漿中的水是可滲透的。在這樣的情況下，水溶液可滲透聚合物，從而與低溶解度藥物活性劑接觸。溶解速度受多種變量的影響，例如聚合物的滲透性、低溶解度藥物活性劑的溶解度、生理液體的pH值、離子強(qiáng)度和蛋白質(zhì)組分等。然而，在某些實(shí)施方案中，可調(diào)節(jié)滲透性，以使溶解速度主要，或在某些情況下幾乎完全，受周圍液相中的低溶解度藥物活性劑的溶解度的影響。在其它實(shí)施方案中，藥物活性劑在周圍液體中可以具有高溶解度。在這樣的情況下，可以調(diào)節(jié)基質(zhì)的滲透性，以使溶解速度主要，或者在某些情況下幾乎完全，受聚合物滲透性的影響。
實(shí)施例通過下面的實(shí)施例可更全面地理解本發(fā)明。
包含經(jīng)由可逆共價(jià)鍵連接的5-氟尿嘧啶與萘普生的共軛物(conjugate)的活性劑TC-112，以及包含5-氟尿嘧啶與氟輕松的共軛物的活性劑G.531.1是按照U.S.專利6,051,576中描述的方法制得的這些化合物的結(jié)構(gòu)如下。
5-氟尿嘧啶(5FU) 萘普生
TC-112 氟輕松 G.531.1下面的實(shí)施例意圖舉例說明本發(fā)明。這些實(shí)施例不是限制性的，并且本領(lǐng)域技術(shù)人員將會(huì)認(rèn)識(shí)到，其它的實(shí)施方案也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
實(shí)施例1將把80.5mg活性劑TC-112分散到20g 10％(w/v)聚乙烯醇(PVA)水溶液中.然后將5片玻璃片用該TC-112/PVA懸浮液浸漬包被，之后風(fēng)干。將包被和空氣干燥操作重復(fù)四次以上。最后，每一玻璃片包上了約100mg TC-112/PVA。然后將包被的玻璃片在135℃熱處理5小時(shí)。冷卻至室溫后，將玻璃片各自放置在20ml 0.1M磷酸鹽緩沖液(pH 7.4，37℃)中，以進(jìn)行釋放試驗(yàn)。每日采取樣本，并且在每次采樣時(shí)將全部釋放介質(zhì)用新鮮的介質(zhì)更換。通過反相HPLC測(cè)定介質(zhì)中釋放的藥物和TC-112。TC-112的半衰期在pH 7.4的緩沖液中為456分鐘，在血清中為14分鐘。
結(jié)果顯示于附圖3中，附圖3表明了TC112從PVA包被的玻璃片的全部累積釋放。曲線的斜率表明TC-112以10μg/天的速度釋放。數(shù)據(jù)代表完整的化合物TC-112及其組分(5-氟尿嘧啶和萘普生)。
實(shí)施例2將12.0g硅氧烷部分A(Med-6810A)與1.2g硅氧烷部分B(Med-6810B)混合，在超聲發(fā)生器中脫氣10分鐘，然后在水泵中脫氣。將41.2mg(TC-112)分散在該脫氣的硅氧烷中，并再次脫氣。將0.2g該混合物涂到玻璃板的一個(gè)表面上。然后將玻璃板(共5片)置于烘箱中，并在105℃加熱20分鐘以固化。從烘箱中取出并冷卻至室溫后，將0.2g該混合物涂到每一玻璃板的另一未包被的表面上。然后將該包被的玻璃板再次在105℃加熱20分鐘。冷卻至室溫后，將玻璃板各自置于20ml 0.1M磷酸鹽緩沖液(pH 7.4，37℃)中以進(jìn)行釋放試驗(yàn)。每日采取樣本，并且在每次采樣時(shí)將全部釋放介質(zhì)用新鮮介質(zhì)的更換。通過HPLC測(cè)定藥物(5-氟尿嘧啶和萘普生)和TC-112在介質(zhì)中的釋放。
如下所述計(jì)算硅氧烷包被的全部TC-112釋放。萘普生的分子量是230.3，5-氟尿嘧啶的分子量是130.1，由這兩種藥物生成的化合物TC-112具有372.4的分子量。檢測(cè)到x mg萘普生，這意味著x×372.4/230.3mg TC112被水解。所釋放的全部TC-112等于在釋放介質(zhì)中檢測(cè)到的TC-112和水解的TC-112的總合。例如，到第6天，檢測(cè)到43.9mg萘普生，這意味著71.0(43.9×372.4/230.3)mg被水解，同時(shí)在緩沖液中檢測(cè)到51.4mg TC-112，因此到第6天總共釋放了122.4mg(51.4+71.0)TC-112。
結(jié)果顯示于附圖4，而附圖4顯示了TC112從硅氧烷包被的玻璃板的全部累積釋放量。曲線的斜率表明TC-112以13.3μg/天的速度釋放。數(shù)據(jù)同樣代表完整的本發(fā)明化合物及其組分。斜率類似性表明聚合物對(duì)藥物釋放的影響很小。
實(shí)施例3通過把兩種分散液混合在一起，來制備含有0.3g Chronoflex C(65D)的3.3g Chronoflex C(65D)(Lot#CTB-G25B-1234)分散液與含有0.2g Chronoflex C(55D)的2.2g Chronoflex C(55D)(Lot#CTB 121B-1265)分散液的混合物這兩種分散液都是在二甲基乙酰胺(DMAC)(1∶1 ，w/w)中的分散液。向該混合物中加入6.0g四氫呋喃(HPLC級(jí))，并混合。最終混合物不是澄清溶液。然后加入101.5mg TC-32，并溶解到該聚合物溶液中。
然后，通過浸漬，將十(10)個(gè)HPLC插入物用該聚合物/TC-32溶液包被，之后在室溫風(fēng)干。將該包被和風(fēng)干操作重復(fù)四(4)次(共5次)，直至每一插入物被施加上總量為約10mg的聚合物/CT-32。然后將插入物在80℃的烘箱中放置兩小時(shí)，以除去溶劑殘余物。
把插入物各自放置到玻璃管內(nèi)的20ml 0.1M磷酸鹽緩沖液pH 7.4中，并在37℃開始監(jiān)測(cè)化合物從插入物的釋放。每日采取樣本，并且在每次采樣時(shí)將全部釋放介質(zhì)用新鮮介質(zhì)的更換。通過HPLC測(cè)定藥物在介質(zhì)中的釋放。TC-32是包含連接到曲安奈德(TA)上的5FU的化合物。由于TC-32在緩沖液中的半衰期很短，所以在釋放介質(zhì)中沒有檢測(cè)TC-32；只是可以檢測(cè)到一定量的原始藥物-5FU和TA。釋放特性顯示于附圖5中。
實(shí)施例4將300mg Chronoflex C(65D)(Lot#CTB-G25B-1234)和200mgChronoflex C(55D)(Lot#CTB-121B-1265)加到5.0g攪拌著的二甲基乙酰胺(DMAC)中。將聚合物緩慢地溶解在DMAC中(約4小時(shí))。然后將5.0g THF加到聚合物分散液中。該混合物不是澄清溶液。然后加入100.9mg TC-32，并溶解在該混合物中。
然后，通過浸漬，把三(3)個(gè)由Guidant Corp提供的支架用聚合物/TC-32溶液包被，之后在室溫風(fēng)干。將該包被和風(fēng)干操作重復(fù)幾次，直至每一個(gè)支架被施加上總量為約2.0mg的聚合物/TC-32。將包被的支架在生物學(xué)安全的櫥柜中于室溫風(fēng)干過夜。然后，將支架在80℃真空干燥兩小時(shí)，以除去溶劑殘余物。將它們各自放置到玻璃管內(nèi)的5.0ml 0.1M磷酸鹽緩沖液pH 7.4中，并在37℃開始監(jiān)測(cè)化合物從支架的釋放。每日采取樣本，并且在每次采樣時(shí)將全部釋放介質(zhì)用新鮮介質(zhì)的更換。通過HPLC測(cè)定藥物在介質(zhì)中的釋放。釋放特性顯示于附圖6中。在釋放介質(zhì)中沒有檢測(cè)到任何TC-32。
上面的描述和實(shí)施例的目的是對(duì)某些本發(fā)明實(shí)施方案進(jìn)行舉例說明，而決非意味著任何限制。對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員來說顯而易見的是，在不背離本發(fā)明實(shí)質(zhì)或范圍的情況下，可以對(duì)本發(fā)明的系統(tǒng)、裝置和方法進(jìn)行各種改變和變更。本文中所引用的所有專利和文獻(xiàn)都全文引入本文以供參考。
實(shí)施例5首先將Chronoflex C(65D，Lot#CTB-G25B-1234)溶解到四氫呋喃中。將生物可逆的5FU與TA的共軛物溶解到該溶液中，將所得溶液噴霧包被到由Guidant生產(chǎn)的冠狀Tetra支架上。風(fēng)干后，將該包被的支架在50℃真空干燥2小時(shí)以除去溶劑殘余物，進(jìn)行等離子體處理和γ-放射。將兩個(gè)不同水平的藥物負(fù)載量施加到支架上80μg低劑量(13％)和600μg高劑量(60％)。通過在37℃將包被的支架(用擴(kuò)張導(dǎo)管膨脹氣囊大小3.0mm，長20mm)置于0.1M磷酸鹽緩沖液(pH7.4)中，來測(cè)定釋放速度。定期提取緩沖溶液樣本以用HPLC進(jìn)行分析，并且替換緩沖液以避免任何飽和效應(yīng)。
附圖7所示結(jié)果表明了高劑量包被的支架的體外釋放模式。該模式符合假對(duì)數(shù)模式，其中約70％在10周內(nèi)釋放。在高劑量和低劑量支架中看到類似的釋放模式。在整個(gè)實(shí)驗(yàn)過程中，TA和FU以等摩爾方式釋放。在釋放介質(zhì)中沒有檢測(cè)到任何5FU/TA共藥物。
實(shí)施例6將Chronoflex C(65D，Lot#CTB-G25B-1234，1.008g)加到50.0g四氫呋喃(THF)中。將該混合物攪拌過夜以使聚合物溶解。將5.0g該聚合物溶液用10.0g THF稀釋。將150.2mg共藥物TC32(5-氟尿嘧啶和曲安奈德)加到該聚合物溶液中并溶解。制備具有60％共藥物負(fù)載量的包被溶液。同樣制備13％共藥物負(fù)載量的包被溶液。將裸支架(Tetra，Guidant，Lot#1092154，13mm Tetra)用異丙醇洗滌，風(fēng)干，并使用精密噴槍用包被溶液噴霧包被。重復(fù)包被操作直至將約1.0mg的全部包被施加到每一支架上。風(fēng)干后，將包被的支架在50℃真空干燥2小時(shí)以除去溶劑殘余物，并進(jìn)行等離子處理和γ-放射。
將共藥物包被的支架分成兩組進(jìn)行試驗(yàn)。用擴(kuò)張導(dǎo)管(氣囊大小3.0mm，長20mm)膨脹后，將第一組支架各自置于含有5.0ml 0.1M磷酸鹽緩沖液(pH 7.4)的玻璃管中。定期采取樣本，并用HPLC測(cè)定緩沖液中共藥物的濃度。每次采樣后將全部釋放介質(zhì)更新。
將第二組支架放置于體內(nèi)。在試驗(yàn)的第一天，將TC-32包被的支架植入三頭普通豬的左前下行(LAD)冠狀動(dòng)脈中。在試驗(yàn)的第5天，收集支架并置于如第一組支架所述的0.1M磷酸鹽緩沖液中。用HPLC測(cè)定釋放到介質(zhì)中的每一藥物的量。在釋放介質(zhì)中沒有檢測(cè)到完整的共藥物。
結(jié)果顯示于附圖8中，其顯示了在移植的支架與未移植的支架之間的比較藥物釋放特性。移植的和移植前的支架的釋放模式表明，體內(nèi)釋放可以通過體外釋放模型來預(yù)測(cè)。
實(shí)施例7十四(14)頭馴養(yǎng)豬接受最多三(3)個(gè)在任一三心外膜動(dòng)脈(LAD、LCX和RCA)中展開的支架。一些動(dòng)物僅接受對(duì)照支架，包括在CrossSail Rx氣囊遞送系統(tǒng)上的Bare Metal Tetra Coronary Stent(對(duì)照)，或在Cross Sail Rx氣囊遞送系統(tǒng)上的PU Coated Tetra CoronaryStent(對(duì)照)。其它動(dòng)物給予低劑量(80μg TA+5FU(13％))或高劑量(600μg TA+5FU(60％))藥物包被的支架。將支架植入動(dòng)物的動(dòng)脈。將每一支架送到動(dòng)脈中所要求的部位。使用膨脹裝置展開。選擇膨脹裝置的壓力，以使氣囊與動(dòng)脈的比例達(dá)到1.1-1.2∶1。
28天后，將正好接近支架的動(dòng)脈部分切開，并包埋到甲基丙烯酸酯樹脂內(nèi)。切下5μm組織切片，用Verhoeffs彈性蛋白和蘇木紫以及曙紅染料染色，并測(cè)定每一切片的厚度。結(jié)果顯示于高和低劑量藥物包被的支架的表中。低劑量和高劑量試驗(yàn)組在28天時(shí)的反應(yīng)顯示，因TA和5FU3從聚合物包被的Tetra支架的共同釋放而引起的內(nèi)膜厚度顯著降低。
ξp＝0.0008裸金屬vs.低劑量，p＝0.03聚合物vs.低劑量§p＝0.002裸金屬vs.低劑量，p＝0.04聚合物vs.低劑量 p＝0.02裸金屬vs.高劑量，p＝0.07聚合物vs.高劑量ζp＝0.01裸金屬vs.高劑量，p＝0.07聚合物vs.高劑量實(shí)施例8將支架用摩爾比為1比1的未化學(xué)連接的TA和5FU的混合物包被。將包被的支架置于37℃的0.1M磷酸鹽緩沖液(pH 7.4)中，測(cè)定體外釋放速度。定期提取緩沖溶液樣本以用HPLC進(jìn)行分析，并且替換緩沖液以避免任何飽和效應(yīng)。
結(jié)果顯示于附圖9中。由于5FU的親水性，該化合物從混合物包被中的釋放要比從共藥物包被中釋放得快。4周內(nèi)，釋放了全部5FU的95％以上。TA從藥物混合物包被中釋放得比較慢，在第一個(gè)6周期間，釋放了約20％的TA。
聚合物包被中的5FU/TA混合物表現(xiàn)出與共藥物聚合物包被不同的釋放特性。然而，該試驗(yàn)表明，可以將5FU與TA的混合物施加到支架上，以實(shí)現(xiàn)所要求的活性化合物混合物的控制釋放。
實(shí)施例9還對(duì)聚合物包被的支架進(jìn)行試驗(yàn)，以確定基于聚合物的任何固有釋放特性。等離子處理和γ-放射后，將支架用擴(kuò)張導(dǎo)管(氣囊大小3.0mm，長20mm)膨脹，并各自放入含有5.0ml 0.1M磷酸鹽緩沖液(pH 7.4)的玻璃管中。定期提取樣本，并且在每次采樣后將全部釋放介質(zhì)更新。用HPLC測(cè)定釋放到介質(zhì)中的每一藥物的量。在釋放介質(zhì)中沒有檢測(cè)到完整的共藥物。
權(quán)利要求
1.醫(yī)療裝置，所述裝置包括(a)具有表面的基體；和(b)附著于表面上的包被，所述包被包含聚合物基質(zhì)，所述聚合物基質(zhì)包含分散或溶解于其中的抗瘤形成核苷類似物或其前藥。
2.權(quán)利要求1的裝置，其中所述核苷類似物是嘧啶類似物。
3.權(quán)利要求2的裝置，其中所述嘧啶類似物選自5-氟尿嘧啶(5FU)、5’-脫氧氟尿苷、氟尿苷、2’-脫氧氟尿苷、氟胞嘧啶、三氟-甲基-2’-脫氧尿苷、阿拉伯糖胞嘧啶、環(huán)胞苷、5-氮雜-2’-脫氧胞苷、阿拉伯糖基-5-氮雜胞嘧啶、6-氮雜胞苷、N-膦?；阴；?L-天冬氨酸(PALA)、吡唑呋喃菌素、6-氮雜尿苷、阿扎利平(azaribine)、胸苷和3-去氮雜尿苷。
4.權(quán)利要求2的裝置，其中所述嘧啶類似物是5-氟嘧啶或5-氟嘧啶核苷類似物。
5.權(quán)利要求1的裝置，其中所述核苷類似物是5-氟尿嘧啶(5FU)或其前藥。
6.醫(yī)療裝置，所述裝置包括(a)具有表面的基體；和(b)附著于表面上的包被，所述包被包含聚合物基質(zhì)，所述聚合物基質(zhì)包含分散或溶解于其中的甾類藥物或其前藥，所述甾類藥物在25℃的水溶解度小于0.1mg/mL。
7.權(quán)利要求6的裝置，其中所述甾類藥物是皮質(zhì)甾類藥物。
8.權(quán)利要求6的裝置，其中所述甾類藥物是去炎松或其前藥。
9.權(quán)利要求6或7的裝置，其中所述分散或溶解于其中的甾類藥物在25℃的水溶解度小于0.01mg/mL。
10.權(quán)利要求6或7的裝置，其中所述甾類藥物的logP值比地塞米松的logP值大至少0.5個(gè)logP單位。
11.醫(yī)療裝置，所述裝置包括(a)具有表面的基體；和(b)附著于表面上的包被，所述包被包含聚合物基質(zhì)，所述聚合物基質(zhì)具有分散于其中的低溶解度前藥，其中所述低溶解度前藥由通式A-L-B代表，其中A代表具有在患者中產(chǎn)生臨床反應(yīng)的治療活性形式的藥物部分；L代表連接A和B以形成前藥的共價(jià)連接基團(tuán)，所述共價(jià)連接基團(tuán)在生理?xiàng)l件下裂解以產(chǎn)生所述A的治療活性形式；且B代表這樣的部分，當(dāng)其連接到A上時(shí)，產(chǎn)生溶解度低于A的治療活性形式的前藥。
12.醫(yī)療裝置，所述裝置包括(a)具有表面的基體；和(b)附著于表面上的包被，所述包被包含聚合物基質(zhì)，所述聚合物基質(zhì)具有分散于其中的低溶解度前藥，其中所述低溶解度前藥由通式A∷B代表，其中A代表具有在患者中產(chǎn)生臨床反應(yīng)的治療活性形式的藥物部分；∷代表在A與B之間的離子鍵，所述離子鍵在生理?xiàng)l件下離解以產(chǎn)生所述A的治療活性形式；且B代表這樣的部分，當(dāng)其與A離子鍵合時(shí)，產(chǎn)生溶解度低于A的治療活性形式的前藥。
13.權(quán)利要求11或12的裝置，其中所述A的治療活性形式在25℃的水中的溶解度大于1mg/mL，且所述前藥在25℃的水中的溶解度小于1mg/mL。
14.權(quán)利要求11或12的裝置，其中所述裝置提供至少24小時(shí)的A的治療活性形式的持續(xù)釋放，并且在釋放期間，從聚合物上脫下來的前藥的濃度小于A的治療活性形式的濃度的10％。
15.權(quán)利要求11或12的裝置，其中所述A的治療活性形式的logP值比所述前藥的logP值小至少1個(gè)logP單位。
16.權(quán)利要求11或12的裝置，其中所述前藥在25℃的水中的溶解度小于100μg/ml。
17.權(quán)利要求11或12的裝置，其中所述B是疏水性脂族部分。
18.權(quán)利要求11或12的裝置，其中所述B是藥物部分，所述藥物部分具有通過所述連接基團(tuán)L裂解或所述離子鍵離解而產(chǎn)生的治療活性形式。
19.權(quán)利要求18的裝置，其中所述A和B是相同的藥物部分。
20.權(quán)利要求16的裝置，其中所述A和B是不同的藥物部分。
21.權(quán)利要求11或12的裝置，其中所述B在從前藥上裂解下來后是生物學(xué)或藥理學(xué)惰性部分。
22.權(quán)利要求11或12的裝置，其中所述A選自免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)劑、抗增殖劑、抗有絲分裂劑、抗血小板劑、鉑配位絡(luò)合物、激素、抗凝血?jiǎng)⒗w維蛋白溶解劑、抗分泌劑、抗轉(zhuǎn)移劑、免疫抑制劑、血管生成劑、血管緊張素受體阻滯劑、一氧化氮供體、反義低聚核苷酸及其組合、細(xì)胞周期抑制劑、皮質(zhì)甾類藥物、angiostatic甾類藥物、抗寄生藥物、抗青光眼藥物、抗生素、分化調(diào)節(jié)劑、抗病毒藥物、抗癌藥物和抗炎藥物。
23.權(quán)利要求11或12的裝置，其中所述B選自免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)劑、抗增殖劑、抗有絲分裂劑、抗血小板劑、鉑配位絡(luò)合物、激素、抗凝血?jiǎng)?、纖維蛋白溶解劑、抗分泌劑、抗轉(zhuǎn)移劑、免疫抑制劑、血管生成劑、血管緊張素受體阻滯劑、一氧化氮供體、反義低聚核苷酸及其組合、細(xì)胞周期抑制劑、皮質(zhì)甾類藥物、angiostatic甾類藥物、抗寄生藥物、抗青光眼藥物、抗生素、分化調(diào)節(jié)劑、抗病毒藥物、抗癌藥物和抗炎藥物。
24.權(quán)利要求11或12的裝置，其中所述A是抗腫瘤劑，且B是抗炎劑。
25.權(quán)利要求11或12的裝置，其中所述A或B當(dāng)中至少有一個(gè)是抗腫瘤劑。
26.權(quán)利要求24的裝置，其中所述抗腫瘤劑選自蒽環(huán)類抗生素、長春花屬生物堿、嘌呤類似物、嘧啶類似物、嘧啶生物合成抑制劑和烷化劑。
27.權(quán)利要求24的裝置，其中所述抗腫瘤劑選自5-氟尿嘧啶(5FU)、5’-脫氧-5-氟尿苷、5-氟尿苷、2’-脫氧-5-氟尿苷、氟胞嘧啶、5-三氟甲基-2’-脫氧尿苷、阿拉伯糖胞嘧啶、環(huán)胞苷、5-氮雜-2’-脫氧胞苷、阿拉伯糖基-5-氮雜胞嘧啶、6-氮雜胞苷、N-膦?；阴；?L-天冬氨酸、吡唑呋喃菌素、6-氮雜尿苷、阿扎利平和3-去氮雜尿苷。
28.權(quán)利要求24的裝置，其中所述抗腫瘤劑選自克拉立平、6-巰基嘌呤、噴司他丁、6-硫鳥嘌呤和磷酸氟達(dá)拉濱(fludarabinphosphate)。
29.權(quán)利要求24的裝置，其中所述抗腫瘤劑是嘧啶類似物。
30.權(quán)利要求28的裝置，其中所述嘧啶類似物選自阿拉伯糖胞嘧啶、環(huán)胞苷、5-氮雜-2’-脫氧胞苷、阿拉伯糖基-5-氮雜胞嘧啶和6-氮雜胞苷。
31.權(quán)利要求29的裝置，其中所述嘧啶類似物選自5-氟尿嘧啶(5FU)、5’-脫氧氟尿苷、氟尿苷、2’-脫氧氟尿苷、氟胞嘧啶、三氟-甲基-2’-脫氧尿苷、阿拉伯糖胞嘧啶、環(huán)胞苷、5-氮雜-2’-脫氧胞苷、阿拉伯糖基-5-氮雜胞嘧啶、6-氮雜胞苷、N-膦?；阴；?L-天冬氨酸(PALA)、吡唑呋喃菌素、6-氮雜尿苷、阿扎利平、胸苷和3-去氮雜尿苷。
32.權(quán)利要求28的裝置，其中所述嘧啶類似物是5-氟嘧啶或5-氟嘧啶核苷類似物。
33.權(quán)利要求32的裝置，其中所述核苷類似物是5-氟尿嘧啶(5FU)或其前藥。
34.權(quán)利要求11、12或24任一項(xiàng)所述的裝置，其中所述A或B當(dāng)中至少有一個(gè)是甾類藥物。
35.權(quán)利要求34的裝置，其中所述甾類藥物是皮質(zhì)甾類藥物。
36.權(quán)利要求34的裝置，其中所述分散或溶解于其中的甾類藥物在25℃的水中的溶解度小于0.1mg/mL。
37.權(quán)利要求34的裝置，其中所述甾類藥物的logP值比地塞米松的logP值大至少0.5個(gè)logP單位。
38.權(quán)利要求34的裝置，其中所述甾類藥物是去炎松或其前藥。
39.權(quán)利要求11或12的裝置，其中所述A是氟代嘧啶，且B是皮質(zhì)甾類藥物。
40.權(quán)利要求11或12的裝置，其中所述A是5-氟尿嘧啶，且B是曲安奈德。
41.權(quán)利要求11或12的裝置，其中所述連接基團(tuán)L在體液中被水解。
42.權(quán)利要求41的裝置，其中所述連接基團(tuán)L包括一種或多種選自下列的可水解基團(tuán)酯、酰胺、氨基甲酸酯、碳酸酯、環(huán)酮縮醇、硫酯、硫代酰胺、硫代氨基甲酸酯、硫代碳酸酯、黃原酸酯和磷酸酯。
43.權(quán)利要求11或12的裝置，其中所述連接基團(tuán)L可被酶裂解。
44.權(quán)利要求1、2、11或12任一項(xiàng)所述的裝置，其中所述聚合物是非生物可分解的。
45.權(quán)利要求44的裝置，其中所述非生物可分解的聚合物選自聚氨酯、聚硅氧烷、聚(乙烯-共聚-乙酸乙烯基酯)、聚乙烯基醇以及它們的衍生物和共聚物。
46.權(quán)利要求1、2、11或12任一項(xiàng)所述的裝置，其中所述聚合物是生物可分解的。
47.權(quán)利要求46的裝置，其中所述生物可分解的聚合物選自聚酸酐、聚乳酸、聚乙醇酸、聚原酸酯、聚烷基氰基丙烯酸酯以及它們的衍生物和共聚物。
48.權(quán)利要求1、2、11或12任一項(xiàng)所述的裝置，其中所述基體是選自下列的手術(shù)器具螺釘、平板、墊環(huán)、縫合線、修復(fù)錨、平頭釘、U形環(huán)、電線、閥、膜、吻合裝置、脊椎板、骨釘、縫合錨、止血屏障、夾鉗、夾子、血管植入物、組織粘合劑或密封劑、組織支架、骨替代物、管腔內(nèi)裝置和血管支持器。
49.權(quán)利要求1、2、11或12任一項(xiàng)所述的裝置，其中所述裝置選自導(dǎo)管、可植入的血管進(jìn)入口、血液貯藏袋、血液管、主靜脈導(dǎo)管、動(dòng)脈導(dǎo)管、血管移植物、主動(dòng)脈內(nèi)氣囊泵、心臟瓣膜、心血管縫合線、人造心臟、起搏器、心室輔助泵、體外裝置、血液過濾器、血液透析裝置、血液灌注裝置、血漿除去裝置、適用血管中展開的過濾器、眼內(nèi)透鏡、腦積水分流器、透析移植物、結(jié)腸瘺袋附加裝置、耳導(dǎo)液管、起搏器導(dǎo)線和可植入式去纖顫器和骨整合矯形裝置。
50.權(quán)利要求1、2、11或12任一項(xiàng)所述的裝置，該裝置為血管支架。
51.權(quán)利要求50的裝置，其中所述裝置是可擴(kuò)張的支架，并且所述包被是柔性的，以適應(yīng)所述可擴(kuò)張的支架的壓縮和擴(kuò)張狀態(tài)。
52.權(quán)利要求1、2、11或12任一項(xiàng)所述的裝置，其中藥物在包被上的重量為約0.05mg-約10mg藥物/cm2包被有所述聚合物基質(zhì)的表面。
53.權(quán)利要求1、2、11或12任一項(xiàng)所述的裝置，其中所述包被的厚度為5微米-100微米。
54.權(quán)利要求1、2、11或12任一項(xiàng)所述的裝置，其中所述藥物的量是包被重量的5重量％-70重量％。
55.具有至少一個(gè)可插入或可植入患者體內(nèi)的部分的支架，其中所述部分具有適于暴露給身體組織的表面，并且其中至少一部分所述表面覆蓋有用于釋放至少一種生物活性材料的包被，所述包被包含聚合物基質(zhì)，所述聚合物基質(zhì)具有分散或溶解于其中的抗瘤形成核苷類似物或其前藥。
56.具有至少一個(gè)可插入或可植入患者體內(nèi)的部分的支架，其中所述部分具有適于暴露給身體組織的表面，并且其中至少一部分所述表面覆蓋有用于釋放至少一種生物活性材料的包被，所述包被包含聚合物基質(zhì)，所述聚合物基質(zhì)具有分散或溶解于其中的甾類藥物，所述甾類藥物在25℃的水中的溶解度小于0.1mg/mL。
57.具有至少一個(gè)可插入或可植入患者體內(nèi)的部分的支架，其中所述部分具有適于暴露給身體組織的表面，并且其中至少一部分所述表面覆蓋有用于釋放至少一種生物活性材料的包被，所述包被包含聚合物基質(zhì)，所述聚合物基質(zhì)具有分散于其中的低溶解度前藥，其中所述低溶解度前藥由通式A-L-B代表，其中A代表具有在患者中產(chǎn)生臨床反應(yīng)的治療活性形式的藥物部分；L代表連接A和B以形成前藥的共價(jià)連接基團(tuán)，所述共價(jià)連接基團(tuán)在生理?xiàng)l件下裂解以產(chǎn)生所述A的治療活性形式；且B代表這樣的部分，當(dāng)其連接到A上時(shí)，產(chǎn)生溶解度低于A的治療活性形式的前藥。
58.具有至少一個(gè)可插入或可植入患者體內(nèi)的部分的支架，其中所述部分具有適于暴露給身體組織的表面，并且其中至少一部分所述表面覆蓋有用于釋放至少一種生物活性材料的包被，所述包被包含聚合物基質(zhì)，所述聚合物基質(zhì)具有分散于其中的低溶解度前藥，其中所述低溶解度前藥由通式A∷B代表，其中A代表具有在患者中產(chǎn)生臨床反應(yīng)的治療活性形式的藥物部分；∷代表在A與B之間的離子鍵，所述離子鍵在生理?xiàng)l件下離解以產(chǎn)生所述A的治療活性形式；且B代表這樣的部分，當(dāng)其與A離子鍵合時(shí)，產(chǎn)生溶解度低于A的治療活性形式的前藥。
59.包被有持續(xù)釋放系統(tǒng)的管腔內(nèi)醫(yī)療裝置，所述持續(xù)釋放系統(tǒng)包含生物相容聚合物和分散在聚合物中的低溶解度前藥，所述裝置具有內(nèi)表面和外表面；具有所述系統(tǒng)的所述裝置施用在至少一部分內(nèi)表面上、外表面上或者內(nèi)表面和外表面上。
60.治療患者管腔內(nèi)組織的方法，所述方法包括下列步驟(a)提供具有內(nèi)表面或外表面的支架，所述支架在至少一部分內(nèi)表面上、外表面上或者內(nèi)表面和外表面上具有包被；所述包被包含溶解或分散在生物相容聚合物中的低溶解度前藥；(b)將所述支架放在適當(dāng)?shù)墓芮粌?nèi)組織位置上；和(c)展開支架。
61.醫(yī)療裝置，所述裝置包括(a)具有表面的基體；(b)分散附著在所述表面上的藥物活性劑；和(c)包囊所述藥物活性劑的聚合物基質(zhì)；其中所述聚合物基質(zhì)還包括具有斷續(xù)孔的半滲透網(wǎng)格，所述孔具有足以限制部分A通過但容許部分B通過的橫截面積。
62.權(quán)利要求61的裝置，其中所述網(wǎng)格是生物可分解的。
63.權(quán)利要求61的裝置，其中所述裝置提供至少24小時(shí)的部分A的持續(xù)釋放，并且在釋放期間，部分A在聚合物外液體中的濃度小于部分B在所述液體中的濃度的10％。
64.權(quán)利要求61的裝置，其中所述基體是選自下列的手術(shù)器具螺釘、平板、墊環(huán)、縫合線、修復(fù)錨、平頭釘、U形環(huán)、電線、閥、膜、吻合裝置、脊椎板、骨釘、縫合錨、止血屏障、夾鉗、夾子、血管植入物、組織粘合劑或密封劑、組織支架、骨替代物、管腔內(nèi)裝置和血管支持器。
65.權(quán)利要求61的裝置，其中所述裝置選自導(dǎo)管、可植入的血管進(jìn)入口、血液貯藏袋、血液管、主靜脈導(dǎo)管、動(dòng)脈導(dǎo)管、血管移植物、主動(dòng)脈內(nèi)氣囊泵、心臟瓣膜、心血管縫合線、人造心臟、起搏器、心室輔助泵、體外裝置、血液過濾器、血液透析裝置、血液灌注裝置、血漿除去裝置、適用血管中展開的過濾器、眼內(nèi)透鏡、腦積水分流器、透析移植物、結(jié)腸瘺袋附加裝置、耳導(dǎo)液管、起搏器導(dǎo)線和可植入式去纖顫器和骨整合矯形裝置。
66.權(quán)利要求61的裝置，其中所述裝置是血管支架。
67.用于醫(yī)療裝置的包被，所述包被包含聚合物基質(zhì)和分散于聚合物中的前藥，其中所述前藥具有通式A-L-B，其中A代表具有在患者中產(chǎn)生臨床反應(yīng)的治療活性形式的藥物部分；L代表連接A和B以形成前藥的共價(jià)連接基團(tuán)，所述共價(jià)連接基團(tuán)在生理?xiàng)l件下裂解以產(chǎn)生所述A的治療活性形式；且B代表這樣的部分，當(dāng)其連接到A上時(shí)，產(chǎn)生溶解度低于A的治療活性形式的前藥；其中A的治療活性形式的水溶解度大于1mg/ml，且所述前藥的水溶解度小于1mg/ml。
68.用于醫(yī)療裝置的包被，所述包被包含聚合物基質(zhì)和分散于聚合物中的前藥，其中所述前藥具有通式A∷B，其中A代表具有在患者中產(chǎn)生臨床反應(yīng)的治療活性形式的藥物部分；∷代表在A與B之間的離子鍵，所述離子鍵在生理?xiàng)l件下離解以產(chǎn)生所述A的治療活性形式；且B代表這樣的部分，當(dāng)其與A離子鍵合時(shí)，產(chǎn)生溶解度低于A的治療活性形式的前藥；其中A的治療活性形式的水溶解度大于1mg/ml，且所述前藥的水溶解度小于1mg/ml。
69.用于醫(yī)療裝置的包被，所述包被包含聚合物基質(zhì)和分散于聚合物中的前藥，其中所述前藥具有通式A-L-B，其中A代表具有在患者中產(chǎn)生臨床反應(yīng)的治療活性形式的藥物部分；L代表連接A和B以形成前藥的共價(jià)連接基團(tuán)，所述共價(jià)連接基團(tuán)在生理?xiàng)l件下裂解以產(chǎn)生所述A的治療活性形式；且B代表這樣的部分，當(dāng)其連接到A上時(shí)，產(chǎn)生溶解度低于A的治療活性形式的前藥；其中當(dāng)在生物液體中時(shí)，所述持續(xù)釋放制劑提供至少24小時(shí)的A的治療活性形式的持續(xù)釋放，并且在釋放期間，前藥在聚合物外液體中的濃度小于A的治療活性形式的濃度的10％。
70.用于醫(yī)療裝置的包被，所述包被包含聚合物基質(zhì)和分散于聚合物中的前藥，其中所述前藥具有通式A∷B，其中A代表具有在患者中產(chǎn)生臨床反應(yīng)的治療活性形式的藥物部分；∷代表在A與B之間的離于鍵，所述離于鍵在生理?xiàng)l件下離解以產(chǎn)生所述A的治療活性形式；且B代表這樣的部分，當(dāng)其與A離子鍵合時(shí)，產(chǎn)生溶解度低于A的治療活性形式的前藥；其中當(dāng)在生物液體中時(shí)，所述持續(xù)釋放制劑提供至少24小時(shí)的A的治療活性形式的持續(xù)釋放，并且在釋放期間，前藥在聚合物外液體中的濃度小于A的治療活性形式的濃度的10％。
71.權(quán)利要求67-70任一項(xiàng)的包被，其中所述A和B是相同的藥物部分。
72.權(quán)利要求67-70任一項(xiàng)的包被，其中所述A和B是不同的藥物部分。
73.權(quán)利要求67-70任一項(xiàng)的包被，其中所述B在從前藥上裂解下來后是生物惰性部分。
74.權(quán)利要求67-70任一項(xiàng)的包被，其中所述A選自免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)劑、抗增殖劑、抗有絲分裂劑、抗血小板劑、鉑配位絡(luò)合物、激素、抗凝血?jiǎng)?、纖維蛋白溶解劑、抗分泌劑、抗轉(zhuǎn)移劑、免疫抑制劑、血管生成劑、血管緊張素受體阻滯劑、一氧化氮供體、反義低聚核苷酸及其組合、細(xì)胞周期抑制劑、皮質(zhì)甾類藥物、angiostatic甾類藥物、抗寄生藥物、抗青光眼藥物、抗生素、分化調(diào)節(jié)劑、抗病毒藥物、抗癌藥物和抗炎藥物。
75.權(quán)利要求67-70任一項(xiàng)的包被，其中所述B選自免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)劑、抗增殖劑、抗有絲分裂劑、抗血小板劑、鉑配位絡(luò)合物、激素、抗凝血?jiǎng)?、纖維蛋白溶解劑、抗分泌劑、抗轉(zhuǎn)移劑、免疫抑制劑、血管生成劑、血管緊張素受體阻滯劑、一氧化氮供體、反義低聚核苷酸及其組合、細(xì)胞周期抑制劑、皮質(zhì)甾類藥物、angiostatic甾類藥物、抗寄生藥物、抗青光眼藥物、抗生素、分化調(diào)節(jié)劑、抗病毒藥物、抗癌藥物和抗炎藥物。
76.權(quán)利要求67-70任一項(xiàng)的包被，其中A的治療活性形式從聚合物基質(zhì)中釋放的持續(xù)時(shí)間為至少24小時(shí)。
77.權(quán)利要求67-70任一項(xiàng)的包被，其中所述A是5-氟尿嘧啶(5FU)，且B是甾類藥物。
78.權(quán)利要求67-70任一項(xiàng)的包被，其中所述A或B當(dāng)中至少有一個(gè)是抗腫瘤劑。
79.權(quán)利要求67-70任一項(xiàng)的包被，其中所述抗腫瘤劑選自蒽環(huán)類抗生素、長春花屬生物堿、嘌呤類似物、嘧啶類似物、嘧啶生物合成抑制劑和烷化劑。
80.權(quán)利要求67-70任一項(xiàng)的包被，其中所述抗腫瘤藥物是氟化嘧啶。
81.權(quán)利要求67-70任一項(xiàng)的包被，其中所述抗腫瘤藥物選自5-氟尿嘧啶(5FU)、5’-脫氧-5-氟尿苷、5-氟尿苷、2’-脫氧-5-氟尿苷、氟胞嘧啶、5-三氟甲基-2’-脫氧尿苷、阿拉伯糖胞嘧啶、環(huán)胞苷、5-氮雜-2’-脫氧胞苷、阿拉伯糖基-5-氮雜胞嘧啶、6-氮雜胞苷、N-膦酰基乙?；?L-天冬氨酸、吡唑呋喃菌素、6-氮雜尿苷、阿扎利平和3-去氮雜尿苷。
82.權(quán)利要求67-70任-項(xiàng)的包被，其中所述抗腫瘤藥物是選自下列的嘧啶核苷類似物阿拉伯糖胞嘧啶、環(huán)胞苷、5-氮雜-2’-脫氧胞苷、阿拉伯糖基-5-氮雜胞嘧啶和6-氮雜胞苷。
83.權(quán)利要求67-70任一項(xiàng)的包被，其中所述抗腫瘤藥物選自克拉立平、6-巰基嘌呤、噴司他丁、6-硫鳥嘌呤和磷酸氟達(dá)拉濱。
84.權(quán)利要求67-70任一項(xiàng)的包被，其中所述A的治療活性形式是5-氟尿嘧啶。
85.權(quán)利要求67-70任一項(xiàng)的包被，其中所述A或B當(dāng)中至少有一個(gè)是抗炎劑。
86.權(quán)利要求85的包被，其中所述抗炎劑是非甾類抗炎藥物。
87.權(quán)利要求85的包被，其中所述抗炎劑是糖皮質(zhì)激素。
88.權(quán)利要求87的包被，其中所述糖皮質(zhì)激素選自aclometasone、倍氯米松、倍他米松、布地萘德、氯倍他索、氯倍他松、可的松、丙縮羥強(qiáng)的松、去羥米松、二氟松、二氟美松、去氟膚輕松、膚輕松、氟輕松、氟考龍、氟甲叉龍、氟氫縮松、氟替卡松、氫化可的松、醋丙甲潑尼龍(methylprednisolone aceponate)、糠酸莫米松、潑尼松龍、強(qiáng)的松和羅氟奈德(rofleponide)。
89.權(quán)利要求67-70任一項(xiàng)的包被，其中所述B的治療活性形式選自膚輕松、曲安奈德、雙氯芬酸和萘普生。
90.權(quán)利要求67-70任一項(xiàng)的包被，其中呈其連接形式的所述前藥產(chǎn)生其臨床反應(yīng)的ED50比A的治療活性形式的ED50大至少10倍。
91.權(quán)利要求67-70任一項(xiàng)的包被，其中所述聚合物是非生物可分解的。
92.權(quán)利要求67-70任一項(xiàng)的包被，其中所述聚合物是生物可分解的。
93.權(quán)利要求67-70任一項(xiàng)的包被，其中A是5-氟尿嘧啶(5FU)或去炎松(TA)。
94.醫(yī)療裝置，其中所述裝置包括(a)具有多孔表面的基體；和(b)由所述表面攜帶的藥物活性劑；(c)包囊所述藥物活性劑的聚合物基質(zhì)；其中所述聚合物基質(zhì)還包括具有斷續(xù)孔的半滲透網(wǎng)格，所述孔具有足以限制部分A通過但容許部分B通過的橫截面積。
95.權(quán)利要求94的裝置，其中所述網(wǎng)格是生物可分解的。
96.權(quán)利要求94的裝置，其中所述裝置提供至少24小時(shí)的部分A的持續(xù)釋放，并且在釋放期間，部分A在聚合物外液體中的濃度小于部分B在所述液體中的濃度的10％。
97.權(quán)利要求94的裝置，其中所述基體是選自下列的手術(shù)器具螺釘、平板、墊環(huán)、縫合線、修復(fù)錨、平頭釘、U形環(huán)、電線、閥、膜、吻合裝置、脊椎板、骨釘、縫合錨、止血屏障、夾鉗、夾子、血管植入物、組織粘合劑或密封劑、組織支架、骨替代物、管腔內(nèi)裝置和血管支持器。
全文摘要
管腔內(nèi)醫(yī)療裝置包含支架，所述支架具有施加在至少一部分內(nèi)表面、外表面或內(nèi)和外表面上的包被。包被包含分散在生物相容聚合物組合物內(nèi)的藥物化合物的組合。選擇藥物化合物的組合以減輕新內(nèi)膜增生和再狹窄。
文檔編號(hào)A61K47/34GK1589166SQ02822844
公開日2005年3月2日 申請(qǐng)日期2002年9月17日 優(yōu)先權(quán)日2001年9月17日
發(fā)明者J·陳, P·阿斯頓 申請(qǐng)人:控制遞送系統(tǒng)有限公司