專利名稱：新型緩釋口服劑型的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種緩釋口服劑型，其藥學(xué)活性物質(zhì)為(R)-3-N，N-雙環(huán)丁氨基-8-氟-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-5-甲酰胺，為游離堿或藥學(xué)上可接受的鹽和/或水合物或溶劑化物的形式，用以預(yù)防和/或治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)病癥和有關(guān)的醫(yī)學(xué)紊亂，特別是5-羥色胺(hydroxytrytamine)介導(dǎo)的病癥和紊亂。更特別的是，本發(fā)明涉及一種緩釋口服劑型，其提供了一種明確的血濃度分布圖，當(dāng)以低劑量服用所述的活性物質(zhì)時在血漿中沒有初期迅速升高。本發(fā)明進(jìn)一步涉及制備上述劑型的方法、上述劑型在藥物制造中的用途以及一種使用上述劑型預(yù)防和/或治療CNS病癥和有關(guān)的醫(yī)學(xué)紊亂的方法。
背景技術(shù)：
一種新的藥物活性物質(zhì)的研發(fā)經(jīng)常由于這種新的活性物質(zhì)的副作用受到防礙和阻滯。一些副作用可能通過開發(fā)適當(dāng)藥劑形式來克服。對于例如具有在開始時血漿濃度在初期迅速升高，導(dǎo)致出現(xiàn)早期又尖又高的血漿濃度的血漿濃度分布圖的物質(zhì)來說，情況就是這樣。這種活性物質(zhì)的早期又尖又高的血漿濃度會造成嚴(yán)重的副作用。這種問題可以通過改變血漿濃度分布圖以得到更平緩的吸收速度來克服。
同樣的，活性物質(zhì)的半衰期短在服藥間隔末期可以導(dǎo)致活性物質(zhì)在血漿中的濃度低且不足。增加劑量可以克服這種低且不足的血漿濃度。然而，眾所周知，活性物質(zhì)的大劑量給藥會增加副作用的危險性。對于在大腦中有它們的作用部位的活性物質(zhì)，這是特別正確的?？挂钟羲幍拇髣┝拷o藥可以造成例如頭暈、惡心、嘔吐等副作用。在預(yù)防和/或治療CNS病癥和有關(guān)的醫(yī)學(xué)紊亂時，使用有短的半衰期和/或早期迅速升高的血漿濃度的溶解性良好的活性物質(zhì)。會由此而受到限制。
緩釋劑型可以用于克服這種問題。
緩釋口服劑型使其可能以控制的方式運送活性物質(zhì)到血液中，因此活性物質(zhì)的血漿濃度早期迅速升高得到避免。緩釋口服劑型的另一優(yōu)點是，活性物質(zhì)的指定每日劑量能夠以一個單位劑量的形式進(jìn)行給藥，同時可以維持所需的治療應(yīng)答長達(dá)24小時的期間。以這種方式，給藥將會更為便利。此外，由于不依照頻率用藥和夜間缺乏用藥而使得治療無效的危險性可能降到最低。緩釋口服劑型此外還能用于提高如慢性疾病的療效。而且，可以減少全身和局部的副作用，例如由活性物質(zhì)局部高濃度導(dǎo)致胃腸道刺激。
已經(jīng)作了許多有關(guān)緩釋口服劑型開發(fā)的研究。結(jié)果導(dǎo)致復(fù)雜的制劑，例如，在不同的層和/或包衣中含有不同數(shù)量的活性物質(zhì)的完全或部分多層包衣片。不管這些發(fā)展如何，總之，緩釋口服劑型仍然具有某些劣勢。開發(fā)緩釋口服劑型使溶解性良好的活性物質(zhì)的釋放時間可以變化仍然是一個挑戰(zhàn)。此外，使用形成凝膠的聚合物時，具有短的半衰期的溶解性良好的活性物質(zhì)難以制成緩釋口服劑型。另一問題是生物利用率和/或程度經(jīng)常受到不同的胃腸道生理學(xué)條件如pH、酶的活性和食物的攝取的影響。特別是食物的攝取可以造成有關(guān)生物利用率和/或程度的問題。另一個問題是有關(guān)劑量的浪費(dumping)，例如，大量的藥劑在短時間內(nèi)釋放。
發(fā)明概述驚奇地發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的藥物緩釋口服劑型可避免上述的問題。本發(fā)明提供了一種特別適合于溶解性良好的活性物質(zhì)的緩釋劑型，包含溶解性良好活性物質(zhì)、形成凝膠的聚合物和任選的其它賦形劑的均勻混合物，由此活性物質(zhì)的數(shù)量在劑型中是非常低的(＜10％w/w)。該劑型可以包衣和不包衣。本發(fā)明的口服劑型在長達(dá)24小時的時間內(nèi)在體內(nèi)提供活性物質(zhì)確定的釋放分布圖，由此，活性物質(zhì)血漿濃度初期迅速上升得到避免。這意味著整個期間的血漿濃度較少波動，由此相對于立即釋放的藥物劑型，減少了這種波動產(chǎn)生副作用的危險性。延長和受控的活性物質(zhì)的血漿水平使其可能每天給予活性物質(zhì)一到兩次，從而增加病人的順應(yīng)性。
本發(fā)明使用的活性物質(zhì)是藥學(xué)上具良好溶解性的活性物質(zhì)，例如可應(yīng)用于預(yù)防和/或治療CNS的病癥和有關(guān)的紊亂。本發(fā)明特別適合于具有短的半衰期和/或血漿濃度初期迅速上升的物質(zhì)。特別有關(guān)的是游離堿形式的5-羥色胺受體拮抗劑(R)-3-N，N-雙環(huán)丁氨基-8-氟-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-5-甲酰胺或其藥劑上可接受的鹽和/或水合物或溶劑化物。特別是(R)-3-N，N-雙環(huán)丁氨基-8-氟-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-5-甲酰胺酒石酸氫鹽。這種酒石酸鹽包含任何的光學(xué)形式(2R，3S)、(2R，3R)和(2S，3S)。這些形式中的(R)-3-N，N-雙環(huán)丁氨基-8-氟-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-5-甲酰胺(2R，3R)-酒石酸氫鹽是優(yōu)選的。最優(yōu)選的藥物是(R)-3-N，N-雙環(huán)丁氨基-8-氟-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-5-甲酰胺(2R，3R)-酒石酸氫鹽一水合物(J.ofPharm.and Exp.Ther.(1997)283卷，1期，216-225頁)，在25℃它的水溶解度為70mg/ml，血漿清除半衰期t1/2為1.5小時。
在禁食的情況下，口服本發(fā)明的緩釋口服劑型的活性物質(zhì)后，最大血漿濃度的達(dá)峰時間(tmax)將至少是口服同種藥物水溶液的達(dá)峰時間的5倍。達(dá)峰時間tmax可在3-7小時之間，優(yōu)選至少3小時。用于表示本發(fā)明的緩釋口服劑型所提供的活性物質(zhì)血漿濃度分布圖的其它參數(shù)是曲線下面積(AUC)、平均滯留時間(MRT)和相關(guān)生物利用度(Frel)。活性物質(zhì)的MRT反映了分子在體內(nèi)的平均滯留時間。本發(fā)明的緩釋劑型的活性物質(zhì)的MRT應(yīng)當(dāng)至少是當(dāng)口服同樣藥物的水溶液的MRT的三倍。MRT優(yōu)選8至15小時之間，更優(yōu)選8至13小時之間。水溶液指含有活性物質(zhì)的水溶液。
此外，本發(fā)明涉及緩釋口服劑型，可在血漿中提供至少24小時的活性物質(zhì)治療濃度，其體外溶解分布圖在磷酸緩沖液，pH6.8，使用美國藥典槳法(USP Paddle method)，以每分50轉(zhuǎn)的速度測定，為在4小時后大約30-75％的活性物質(zhì)溶出，12小時后大約60-100％，24小時后大約80-100％溶出。
特別是，本發(fā)明涉及緩釋口服劑型，其可在血漿中提供至少24小時的活性物質(zhì)治療濃度，其體外溶解分布圖在磷酸緩沖液，pH6.8，使用美國藥典槳法以每分50轉(zhuǎn)的速度測定，為在4小時后大約30-55％的活性物質(zhì)溶出，12小時后大約60-90％，24小時后大約80-100％溶出。
本發(fā)明進(jìn)一步提供緩釋口服劑型，其中通過使用的釋放調(diào)節(jié)劑，如乳糖，使活性物質(zhì)的釋放時間容易得到調(diào)整。本發(fā)明也涉及緩釋口服劑型，其可在血漿中提供至少12小時的活性物質(zhì)治療濃度，其體外溶解分布圖在磷酸緩沖液，pH6.8，使用美國藥典槳法，以每分50轉(zhuǎn)的速度測定，為在4小時后大約50-75％的活性物質(zhì)溶出，8小時后大約70-95％，12小時后大約90-100％溶出。
本發(fā)明的劑型將包含至少一種形成凝膠的聚合物，它可選自于羥甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚環(huán)氧乙烷和泊洛沙姆。優(yōu)選形成凝膠的聚合物是羥丙基甲基纖維素(HPMC)。在20℃下2％(w/w)的HPMC水溶液的粘度在3000-21000cP之間，優(yōu)選7500-21000cP，最優(yōu)選11250-21000cP。這些纖維素的甲氧基的取代度應(yīng)當(dāng)為19-30重量％，優(yōu)選19-28重量％，更優(yōu)選19-24重量％，羥丙氧基的取代度應(yīng)當(dāng)為4-12重量％，最優(yōu)選7-12重量％。
這種HPMC可混合低粘度的HPMC。所述低粘度纖維素在20℃下2％(w/w)的水溶液應(yīng)當(dāng)有3.75-140cP的粘度，優(yōu)選11.3-140cP，最優(yōu)選37.5-70cP。這些纖維素的甲氧基的取代度應(yīng)當(dāng)為19-30重量％，優(yōu)選19-28重量％，最優(yōu)選19-24重量％羥丙氧基的取代度應(yīng)當(dāng)為4-12重量％，最優(yōu)選7-12重量％。
本發(fā)明緩釋口服劑型中，活性物質(zhì)與形成凝膠的聚合物的比例可從1∶10到1∶60，優(yōu)選1∶30到1∶60。
除了形成凝膠的聚合物，該劑型可任選含有賦形劑，例如粘合劑、釋放調(diào)節(jié)劑、潤滑劑、助流劑等。適宜的粘合劑是羥丙基纖維素、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、明膠、聚乙二醇、二十二烷酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、巴西棕櫚蠟等。優(yōu)選的粘合劑是羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和微晶纖維素。粘合劑的數(shù)量占組合物的0-25％w/w。
活性物質(zhì)與粘合劑的比例從1∶0.5到1∶5，優(yōu)選1∶0.7。
可能在制劑中使用的其它賦形劑是潤滑劑，如硬脂酸鎂、硬脂基富馬酸鈉、硬脂酸、聚乙二醇、滑石粉等。用以釋放調(diào)節(jié)(或減慢或加速釋放)的其它賦形劑可提及乳糖、甘露醇、山梨醇、磷酸鈣、硅酸鋁、石蠟、羧基聚亞甲基、羧乙烯聚合物、丙烯酸聚合物、乙基纖維素、聚乙二醇等。此外，可以使用賦形劑，如調(diào)味劑和著色劑，賦形劑的數(shù)量為0-55％w/w。
該劑型可以這樣制備，在適合的混合機(jī)中，如Turbula混合機(jī)，混合活性物質(zhì)、形成凝膠的聚合物和其它可任選的賦形劑，如粘合劑、潤滑劑等，然后直接壓制上述均勻混合物?？蛇x擇地，該劑型可以用顆粒粉劑制備。均勻的粉末混合物可以由在適宜的混合機(jī)中混合活性物質(zhì)、形成凝膠的聚合物和任選的賦形劑，例如粘合劑而獲得。然后，混合物可以被制粒，用水或其它的制粒液體，如醇，例如乙醇、甲醇、異丙醇，酮，例如丙酮或其含水混合物。從環(huán)境角度出發(fā)首選水。濕顆粒產(chǎn)品可以在干燥柜或流化床干燥機(jī)中干燥，然后過篩整粒。制粒也可以在高溫下使用可熔的粘合劑進(jìn)行。冷卻的顆粒可以被碾壓過篩整粒。干的顆粒與其它的賦形劑混合，壓制成適合的劑型。
第三，劑型可以如下制備首先壓縮干顆粒，制備成松的壓縮物。這種松的壓縮物可過篩整粒，最終與其它的賦形劑，如粘合劑、潤滑劑和助流劑混合。然后將干的均勻粉末制成適宜的劑型，例如在制片機(jī)中壓制成片劑。其它適宜的口服劑型是膠囊、小片劑等。
本發(fā)明的劑型進(jìn)一步包括包衣層?？捎糜诎聦拥倪m當(dāng)?shù)木酆衔餅榱u丙基纖維素、低粘度羥丙基甲基纖維素、聚乙二醇。包衣層可進(jìn)一步包含粘合劑，如微晶纖維素、羥丙基纖維素等，增塑劑聚乙二醇、檸檬酸乙酰三丁酯等，著色劑如氧化鈦、氧化鐵等。還有抗粘劑，如膠態(tài)二氧化硅、滑石粉等均可以應(yīng)用于包衣層。此外，包衣可含有掩味劑。包衣液可以用水或醇，如乙醇，可任選含有抗菌劑如過氧化氫。包衣可使用流化床噴霧包衣法，鍋包衣法或本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的其它技術(shù)。
本發(fā)明一個實施方案中的緩釋口服劑型是不包衣的。
制備該劑型的組合物可含有不同數(shù)量的活性物質(zhì)，例如，從0.1到50mg之間，優(yōu)選1到25mg，但并不限于這些區(qū)間范圍?；钚晕镔|(zhì)適宜的每日劑量可在一個寬的范圍內(nèi)變化，依賴于各種因素的變化，如相應(yīng)的疾病或醫(yī)學(xué)條件，年齡、體重和性別，也可能決定于主治醫(yī)生。
本發(fā)明的劑型可用于預(yù)防和/或治療CNS疾病和有關(guān)的醫(yī)學(xué)紊亂，泌尿失禁、血管痙攣、腫瘤生長控制，特別是5-羥色胺介導(dǎo)的疾病和醫(yī)學(xué)紊亂。此外，緩釋口服劑型可用于例如預(yù)防和/或治療情感性精神病、情緒癥，如抑郁、嚴(yán)重抑郁發(fā)作、精神抑郁癥、季節(jié)性的情感性精神病、兩極癥的抑郁階段，焦慮病，例如強(qiáng)迫人格癥、恐慌癥(伴有/不伴有曠野恐怖癥)、社會恐怖癥、特定恐怖癥、普通化焦慮癥、創(chuàng)傷后應(yīng)激癥，人格癥，例如，沖動控制障礙，拔毛(發(fā))癖(trichotellomania)，睡眠障礙，飲食障礙，肥胖癥、厭食癥，食欲過盛，經(jīng)前綜合癥，性障礙，酗酒，酗煙，孤獨癥，注意力下降，機(jī)能亢進(jìn)，偏頭痛，記憶障礙，例如，與年齡有關(guān)的記憶損害、早老和老年癡呆，例如，阿耳茨海墨氏疾病，病理性攻擊，精神分裂癥，內(nèi)分泌失調(diào)，高催乳素血癥(hyperprolaclinaemia)，中風(fēng)，運動障礙，帕金森氏病，溫度調(diào)節(jié)，疼痛，高血壓，尿失禁，例如，膀胱活動過度、逼肌不穩(wěn)定、神經(jīng)原膀胱癥、逼肌反射亢進(jìn)，夜間遺尿，例如，小孩尿床、尿頻、尿急、緊迫性失禁、壓迫性失禁、混合性失禁，不穩(wěn)定膀胱繼發(fā)性前列腺炎，或間質(zhì)膀胱炎，心血管系統(tǒng)疾病以及胃腸道系統(tǒng)紊亂。
本發(fā)明也涉及制備緩釋劑型的方法，其特征在于，方法A，包括以下步驟Ai)活性物質(zhì)與形成凝膠的聚合物、任選的粘合劑、潤滑劑、釋放調(diào)節(jié)劑等賦形劑混合，Aii)使獲得的干粉混合物形成一種合適的固體劑型，和Aiii)任選對獲得的劑型進(jìn)行包衣；或方法B，包括以下步驟Bi)活性物質(zhì)與形成凝膠的聚合物、任選的粘合劑和其它賦形劑混合，Bii)將所述混合物制粒，Biii)任選干燥所獲得的顆粒，Biv)顆粒與其它賦形劑混合，Bv)使獲得的干粉混合物形成一種合適的固體劑型，Bvi)任選對獲得的劑型進(jìn)行包衣；或，方法C，包括以下步驟Ci)活性物質(zhì)與形成凝膠的聚合物、任選的粘合劑和其它賦形劑混合，Cii)將所述混合物制粒，Ciii)將選干燥所獲得的顆粒，
Civ)壓制顆粒使成為松的壓縮物，Cv)碾碎壓縮物，并與其它賦形劑混合，Cvi)使獲得的干粉混合物形成一種合適的固體劑型，Cvii)任選對獲得的劑型進(jìn)行包衣。
術(shù)語“緩釋口服劑型”意思為任何口服劑型，其以一定的速度持續(xù)釋放活性物質(zhì)，釋放速度足以在這種劑型的每一次單劑量給藥后提供延長的治療作用時間。備選的名稱例如受控釋放、持續(xù)釋放和緩慢釋放。
根據(jù)FDA使用的生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)，術(shù)語“良好溶解性”是指將要給予的最大劑量應(yīng)當(dāng)在pH為1-8的范圍內(nèi)能夠溶解于250ml的水溶液中。水性溶劑優(yōu)選水。
縮寫詞CNS 中樞神經(jīng)系統(tǒng)Cmax最大血漿濃度(nmol/L)C2424小時后血漿濃度(nmol/L)Ctt小時后血漿濃度(nmol/L)t 時間(h)t1/2血漿清除半衰期(h)tmax到達(dá)最大血漿濃度的時間(h)AUC 血漿濃度-時間曲線下面積(nmol*h/l)MRT 平均滯留時間(h)Frel相對生物利用度n 參加臨床試驗的人數(shù)ER 緩釋HPMC羥丙基甲基纖維素HPC(LF) 羥丙基纖維素(分子量接近95000，藥用等級)PEG 聚乙二醇ATBC檸檬酸乙酰三丁酯PVP 聚乙烯吡咯烷酮HPLC高壓液相色譜法實施例本發(fā)明將通過以下非限定的實施例來舉例說明。
實施例1以下成分表示為每片使用的毫克，每批2000片活性物質(zhì) 5.00HPCLF3.5HPMC(15000cP)138.00HPMC(50Cp) 59.2水 110.20硬脂酸鎂 3.2膠態(tài)二氧化硅 1.1HPMC(15000cP)的粘度范圍是11250-21000cP，甲氧基的取代度為19-24重量％，羥丙氧基的取代度為7-12重量％。
HPMC(50cP)的粘度范圍是37.5-70cP，甲氧基的取代度為28-30重量％，羥丙氧基的取代度為7-12重量％。
粘度值是在20℃下2％(w/w)水性溶劑的粘度值。
活性物質(zhì)(R)-3-N，N-雙環(huán)丁氨基-8-氟-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-5-甲酰胺(2R，3R)-酒石酸氫鹽一水合物，HPC和兩種不同的HPMC均要過1.0mm的篩，并在Turbla混合機(jī)中以每分46轉(zhuǎn)的速度混合2分鐘。將粉末混合物用水在行星式混合機(jī)中制粒1+1分鐘。濕顆粒在45℃干燥柜中干燥15小時。將顆粒碾過1.27mm篩整粒。干燥粉末與硬脂酸鎂(過0.5mm篩)在Turbula混合機(jī)中46rpm的速度混合2分鐘。通過0.5mm的篩加入膠態(tài)二氧化硅，進(jìn)一步持續(xù)混合2分鐘。
最終的均勻粉末混合物在配備直徑為8mm常規(guī)曲線沖頭的制片機(jī)中壓制成片劑。
為了測試活性物質(zhì)從片劑的釋放，使用美國藥典槳法，以50rpm的速度，完成片劑的體外溶出(溶出測試，UPS24第1941頁)。
使用條件
溶媒磷酸緩沖液，pH＝6.8，500ml，溫度37℃。
獲得以下結(jié)果時間 溶解量％(h)0 00.5141 202 304 468 6612 8118 9424 105實施例2以下成分表示為每片使用的毫克，每批2000片活性物質(zhì) 5.00HPC LF 3.5HPMC(15000cP) 118.0HPMC(50cP) 50.0特制石蠟 18.0水 110.2硬脂酸鎂 2.7膠態(tài)二氧化硅 0.9以與實施例1的相同方式制備實施例2的片劑。
使用與實施例1相同的方法來獲得活性物質(zhì)(R)-3-N，N-雙環(huán)丁氨基-8-氟-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-5-甲酰胺(2R，3R)-酒石酸氫鹽一水合物從實施例2的劑型中的體外釋放結(jié)果。
獲得以下結(jié)果時間 溶解量％(h)000.5 1512323445187312 8618 99實施例3以下成分表示為每片使用的毫克，每批5000片活性物質(zhì) 5HPC LF 3.5HPMC(15000cP) 200HPMC(50cP) 86水 110.2硬脂酸鎂 4.5膠態(tài)二氧化硅 1.5活性物質(zhì)(R)-3-N，N-雙環(huán)丁氨基-8-氟-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-5-甲酰胺(2R，3R)-酒石酸氫鹽一水合物，乳糖粉末，HPMC(15000cP)和HPC-LF均過1.0mm的篩，并在Turbula混合機(jī)中混合10分鐘。粉末混合物用水在一個強(qiáng)力混合機(jī)中用2分鐘制粒。濕顆粒在45℃干燥柜中干燥15小時。顆粒在振動研磨機(jī)中過1.0mm的篩整粒。整粒顆粒與膠態(tài)二氧化硅和硬脂酸鎂(均過0.5mm篩)在Turbula混合機(jī)混合2分鐘。最終的均勻粉末混合物在離心單沖制片機(jī)中壓成片劑，該機(jī)器配備直徑9mm常規(guī)曲線沖頭。
使用與實施例1相同的方法，獲得活性物質(zhì)(R)-3-N，N-雙環(huán)丁氨基-8-氟-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-5-甲酰胺(2R，3R)-酒石酸氫鹽一水合物從實施例3的劑型中的體外釋放數(shù)據(jù)。
獲得以下結(jié)果時間 溶解量％(h)0 01 132 224 358 5312 6716 7620 8424 90結(jié)論從實施例1-3顯然可以看出，在本發(fā)明的片劑中，活性物質(zhì)可獲得超過24小時的持續(xù)的緩釋。
實施例4以下成分表示為每片使用的毫克，每批5000片活性物質(zhì)5乳糖粉末90HPMC(15000cP) 72HPC LF 3.5水 110膠態(tài)二氧化硅0.9硬脂酸鎂2.7實施例4片劑的制備與實施例3的相同，例外的是該沖頭直徑為8mm。
為了測試活性物質(zhì)從片劑的釋放，通過使用美國藥典槳法，50rpm的速度，完成片劑的體外溶出(溶出測試，UPS24第1941頁)。
使用條件溶媒磷酸緩沖液，pH＝6.8，500ml，溫度37℃。
獲得以下結(jié)果時間(h)溶解量％0 01 282 464 696 858 9310981299實施例4的獲得結(jié)果顯示，添加乳糖作為釋放調(diào)節(jié)劑增強(qiáng)了體外的釋放，從20-24小時后100％的釋放變?yōu)?0-12小時后100％的釋放。
實施例5以下成分表示為每片使用的毫克，每批2850片活性物質(zhì) 5HPMC(15000cP) 250PVP25水 100微晶纖維素 55膠態(tài)二氧化硅 1.6硬脂基富馬酸鈉 3.3包衣HPMC(6cP) 4.2PEG(6000) 1.0二氧化鈦 1.2水 115HPMC(15000cP)的粘度范圍是11250-21000cP，甲氧基的取代度為19-24重量％，羥丙氧基的取代度為7-12重量％。
粘度值是在20℃時2％(w/w)水性溶劑的粘度值。
活性物質(zhì)(R)-3-N，N-雙環(huán)丁氨基-8-氟-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-5-甲酰胺(2R，3R)-酒石酸氫鹽一水合物，HPMC(15000cP)和聚乙烯吡咯烷酮均過0.5mm篩(或?qū)τ贖PMC和PVP，則過1.0mm篩)，然后在Turbula混合機(jī)中以33rpm的速度混合10分鐘。將粉末混合物在強(qiáng)力混合機(jī)中在加水的過程中用水制粒，并另外多混合2分鐘。濕顆粒在45℃干燥柜中干燥10小時。將顆粒在振動研磨機(jī)中以147rpm的速度碾過1.25mm篩整粒。在配備直徑為11mm沖頭的制片機(jī)中將該顆粒壓成松的壓縮物。該壓縮物被碾過4mm篩，然后通過1.25mm篩整粒。整粒后的顆粒與微晶纖維素和膠態(tài)二氧化硅(過0.5mm篩)在Turbula混合機(jī)中以33rpm的速度混合6分鐘。通過0.5mm篩加入硬脂基富馬酸鈉，繼續(xù)進(jìn)一步混合2分鐘。
最終的均勻混合物在配備直徑為10mm常規(guī)曲線沖頭的壓片機(jī)中壓成片劑。片劑在片劑包衣機(jī)中噴霧包衣，所用的是HPMC(6cP)和PEG6000和高速均勻混懸的二氧化鈦的含水包衣懸浮液。
為了測試活性物質(zhì)(R)-3-N，N-雙環(huán)丁氨基-8-氟-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-5-甲酰胺(2R，3R)-酒石酸氫鹽一水合物的從片劑的釋放，使用USP漿法，以50rpm的速度，完成片劑的體外溶出(溶出測試，UPS24第1941頁)。
溶媒磷酸緩沖液，pH＝6.8，500ml，溫度37℃。
獲得以下結(jié)果時間 溶解量％(h)0 01 162 255 4410 6315 7620 8524 90
生物利用度在18名健康志愿者中，進(jìn)行了一種單劑量兩種方式交叉的生物利用度研究。對(R)-3-N，N-雙環(huán)丁氨基-8-氟-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-5-甲酰胺(2R，3R)-酒石酸氫鹽一水合物的兩種不同的緩釋形式進(jìn)行了試驗。禁食的兩群平行志愿者第一天服用了(R)-3-N，N-雙環(huán)丁氨基-8-氟-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-5-甲酰胺(2R，3R)-酒石酸氫鹽一水合物水溶劑，第二天是根據(jù)實施例3或4制備的緩釋片劑。平行的第三群第一天接受了單劑量(R)-3-N，N-雙環(huán)丁氨基-8-氟-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-5-甲酰胺(2R，3R)-酒石酸氫鹽一水合物的水溶液，第二天是根據(jù)實施例3制備的緩釋片，兩次均進(jìn)食(高脂肪標(biāo)準(zhǔn)早餐)。受試者經(jīng)過一夜禁食后服用5mg(R)-3-N，N-雙環(huán)丁氨基-8-氟-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-5-甲酰胺(2R，3R)-酒石酸氫鹽一水合物的片劑，或者2.5mg(R)-3-N，N-雙環(huán)丁氨基-8-氟-3，4-二氫-2H--苯并吡喃-5-甲酰胺(2R，3R)-酒石酸氫鹽一水合物的水溶液。抽取給藥之前和超過24小時后的血漿樣品。用HPLC測定血漿中的(R)-3-N，N-雙環(huán)丁氨基-8-氟-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-5-甲酰胺(2R，3R)-酒石酸氫鹽一水合物。計算(R)-3-N，N-雙環(huán)丁氨基-8-氟-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-5-甲酰胺(2R，3R)-酒石酸氫鹽一水合物血漿濃度對應(yīng)時間的曲線下面積(AUC0-24)、最大血漿濃度(Cmax)、最大血漿濃度的達(dá)峰時間(tmax)、平均滯留時間(MRT)和相對生物利用度(Frel)，結(jié)果呈現(xiàn)在下面的表A和B中。
表A服用實施例3的緩釋劑型后得到的藥動學(xué)數(shù)據(jù)。
*估計的MRT
表B服用實施例4的緩釋劑型藥動學(xué)數(shù)據(jù)。
*估計的MRT結(jié)果顯示，本發(fā)明的緩釋劑型在預(yù)定時間內(nèi)有能提供指定的活性物質(zhì)血漿濃度。進(jìn)一步顯示，本發(fā)明的緩釋劑型所提供的活性物質(zhì)血漿分布圖具有延長的最大峰值濃度時間(tmax)。到達(dá)最大血漿濃度的時間(tmax)至少是口服活性物質(zhì)的水溶液的達(dá)峰時間tmax的5倍。通過服用本發(fā)明緩釋劑型的活性物質(zhì)，血漿濃度初期的迅速升高得到避免。
結(jié)果同樣顯示，相對于口服活性物質(zhì)的水溶液獲得的MRT，服用本發(fā)明口服緩釋劑型活性物質(zhì)的MRT增加了至少三倍。
進(jìn)一步，當(dāng)服用本發(fā)明緩釋劑型的活性物質(zhì)時，沒有浪費的劑量。
權(quán)利要求
1.一種緩釋口服劑型，含有游離堿形式的(R)-3-N，N-雙環(huán)丁氨基-8-氟-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-5-甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或水合物或溶劑化物作為活性物質(zhì)，用以預(yù)防和/或治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥和有關(guān)的醫(yī)學(xué)紊亂，通過給藥在預(yù)定的時間內(nèi)釋放上述物質(zhì)，使得到達(dá)最大血漿濃度的時間至少是將所述活性物質(zhì)以水溶液給藥時的時間的5倍。
2.一種緩釋口服劑型，含有游離堿形式的(R)-3-N，N-雙環(huán)丁氨基-8-氟-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-5-甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或水合物或溶劑化物，用以預(yù)防和/或治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥和有關(guān)的醫(yī)學(xué)紊亂，通過給藥提供的MRT至少是將上述活性物以水溶液給藥的3倍。
3.根據(jù)權(quán)利要求1和2的任一權(quán)利要求的緩釋口服劑型，還含有至少一種形成凝膠的聚合物和任選的賦形劑如粘合劑、潤滑劑、緩釋調(diào)節(jié)劑、助流劑或其它藥學(xué)賦形劑。
4.一種緩釋的口服劑型，含有的活性物質(zhì)為游離堿形式的(R)-3-N，N-雙環(huán)丁氨基-8-氟-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-5-甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或水合物或溶劑化物，其與至少一種形成凝膠的聚合物和任選粘合劑、潤滑劑、緩釋調(diào)節(jié)劑、助流劑或其它藥學(xué)賦形劑混合，由此使該劑型在給藥在長達(dá)24小時的時間內(nèi)釋放上述物質(zhì)，其中到達(dá)最大血漿濃度的時間(tmax)至少是口服所述活性物質(zhì)的水溶液所獲得的tmax的5倍。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4的緩釋口服劑型，所述tmax至少是3小時。
6.一種緩釋的口服劑型，含有的活性物質(zhì)為游離堿形式的(R)-3-N，N-雙環(huán)丁氨基-8-氟-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-5-甲酰胺，其藥學(xué)上可接受的鹽和/或水合物或溶劑化物，其與至少一種形成凝膠的聚合物和任選的粘合劑、潤滑劑、緩釋調(diào)節(jié)劑、助流劑或其它藥學(xué)賦形劑混合，通過使該劑型在給藥時，提供的活性物質(zhì)平均滯留時間(MRT)至少是將上述活性物以水溶液給藥所得的MRT的3倍。
7.根據(jù)權(quán)利要求2和6的緩釋口服劑型，所述MRT在8-15小時之間，優(yōu)選8-13小時。
8.一種緩釋的口服劑型，含有的活性物質(zhì)為游離堿形式的(R)-3-N，N-雙環(huán)丁氨基-8-氟-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-5-甲酰胺，其藥學(xué)上可接受的鹽和/或水合物或溶劑化物，其與至少一種形成凝膠的聚合物和任選的粘合劑、潤滑劑、緩釋調(diào)節(jié)劑、助流劑或其它藥學(xué)賦形劑混合，其中該劑型的平均體外溶出分布圖在磷酸緩沖液，pH6.8，使用美國藥典槳法，以每分50轉(zhuǎn)的速度測定，為在4小時后大約30-75％的活性物質(zhì)溶出，12小時后大約60-100％溶出，24小時后大約80-100％溶出。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的緩釋口服劑型，其中該劑型的平均體外溶出分布圖在磷酸緩沖液，pH6.8，使用美國藥典槳法，以每分50轉(zhuǎn)的速度測定，為在4小時后大約30-55％的活性物質(zhì)溶出，12小時后大約60-90％溶出，24小時后大約80-100％溶出。
10.根據(jù)權(quán)利要求8的緩釋口服劑型，其中該劑型的平均體外溶出分布圖在磷酸緩沖液，pH6.8，使用美國藥典槳法以每分50轉(zhuǎn)的速度測定，為在4小時后大約50-75％的活性物質(zhì)溶出，12小時后大約70-95％溶出，24小時后大約90-100％溶出。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-10的任一權(quán)利要求的緩釋口服劑型，其中(R)-3-N，N-雙環(huán)丁氨基-8-氟-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-5-甲酰胺的鹽是(R)-3-N，N-雙環(huán)丁氨基-8-氟-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-5-甲酰胺(2R，3R)-酒石酸氫鹽。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-11的任一權(quán)利要求的緩釋口服劑型，其中(R)-3-N，N-雙環(huán)丁氨基-8-氟-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-5-甲酰胺的鹽是(R)-3-N，N-雙環(huán)丁氨基-8-氟-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-5-甲酰胺(2R，3R)-酒石酸氫鹽一水合物。
13.根據(jù)權(quán)利要求1-12的任一權(quán)利要求的緩釋口服劑型，其中形成凝膠的聚合物選自于羥甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、甲基纖維素、乙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚環(huán)氧乙烷和泊洛沙姆。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的緩釋口服劑型，其中形成凝膠的聚合物是HPMC，它的粘度在3000-21000cP之間，優(yōu)選7500-21000cP，最優(yōu)選11250-21000cP，所述HPMC的甲氧基的取代度為19-30重量％，優(yōu)選19-28重量％，更優(yōu)選19-24重量％，所述HPMC的羥丙氧基取代度為4-12重量％，最優(yōu)選7-12重量％。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的緩釋口服劑型，其中HPMC與低粘度的HPMC相混合，所述低粘度的HPMC的粘性為3.75-140cP，優(yōu)選11.3-140cP，最優(yōu)選37.5-70cP，該纖維素的甲氧基的取代度為19-30重量％，優(yōu)選19-28重量％，更優(yōu)選19-24重量％，羥丙氧基的取代度為4-12重量％，最優(yōu)選7-12重量％。
16.根據(jù)權(quán)利要求1-12的任一權(quán)利要求的緩釋口服劑型，其中粘合劑選自羥丙基纖維素、二十二烷酸甘油酯、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮或其混合物等。
17.根據(jù)權(quán)利要求1-12的任一權(quán)利要求的緩釋口服劑型，其中潤滑劑選自硬脂酸鎂粉末、硬脂基富馬酸鈉、硬脂酸、聚乙二醇和滑石粉。
18.根據(jù)權(quán)利要求1-12的任一權(quán)利要求的緩釋口服劑型，其中釋放調(diào)節(jié)劑選自乳糖、甘露醇、山梨醇、磷酸鈣、硅酸鋁、石蠟、羧基聚亞甲基、羧乙烯聚合物、丙烯酸聚合物、乙基纖維素和聚乙二醇。
19.根據(jù)權(quán)利要求1-12的任一權(quán)利要求的緩釋口服劑型，其中助流劑是膠態(tài)二氧化硅。
20.根據(jù)權(quán)利要求1-19的任一權(quán)利要求的緩釋口服劑型，其中活性物質(zhì)與形成凝膠的比例為1∶10到1∶60，優(yōu)選1∶30至1∶60。
21.根據(jù)權(quán)利要求1-19的任一權(quán)利要求的緩釋口服劑型，其中活性物質(zhì)與粘合劑的比例是從1∶0.5到1∶5，優(yōu)選1∶0.7。
22.根據(jù)權(quán)利要求1-21的任一權(quán)利要求的緩釋口服劑型，其中活性物質(zhì)在劑型中的數(shù)量為低于10％w/w。
23.根據(jù)權(quán)利要求1-22的任一權(quán)利要求的緩釋口服劑型，其中該劑型中含有包衣層，包衣層包含聚合物如羥丙基纖維素、聚乙二醇和低粘度HPMC或其混合物。
24.根據(jù)權(quán)利要求23的緩釋口服劑型，其中包衣層任選含有增塑劑、著色劑、色素、掩味劑和抗粘劑。
25.根據(jù)權(quán)利要求1-22的任一權(quán)利要求的緩釋口服劑型，其是不包衣的。
26.根據(jù)權(quán)利要求1-25的任一權(quán)利要求的緩釋口服劑型在制備預(yù)防和/或治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病和有關(guān)醫(yī)學(xué)紊亂、尿失禁、血管痙攣和控制腫瘤生長的藥物中的用途。
27.根據(jù)權(quán)利要求26的用途，用于預(yù)防和/或治療5-羥色胺介導(dǎo)的病癥和紊亂。
28.根據(jù)權(quán)利要求26的用途，用于預(yù)防和/或治療抑郁、焦慮和記憶障礙，如阿耳茨海墨氏疾病。
29.根據(jù)權(quán)利要求26的用途，用于預(yù)防和/或治療心血管系統(tǒng)疾病和胃腸道系統(tǒng)紊亂。
30.根據(jù)權(quán)利要求26的用途，用于預(yù)防和/或治療膀胱活動過度。
31.根據(jù)權(quán)利要求1-25的任一權(quán)利要求的緩釋口服劑型，用于預(yù)防和/或治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病和有關(guān)醫(yī)學(xué)紊亂、尿失禁、血管痙攣和控制腫瘤生長。
32.根據(jù)權(quán)利要求31的緩釋口服劑型，用于預(yù)防和/或治療5-羥色胺介導(dǎo)的病癥和紊亂。
33.根據(jù)權(quán)利要求31的緩釋口服劑型，用于預(yù)防和/或治療抑郁、焦慮和記憶障礙，如阿耳茨海墨氏疾病。
34.根據(jù)權(quán)利要求31的緩釋口服劑型，用于預(yù)防和/或治療心血管系統(tǒng)疾病和胃腸道系統(tǒng)紊亂。
35.根據(jù)權(quán)利要求31的緩釋口服劑型，用于預(yù)防和/或治療膀胱活動過度。
36.一種用于預(yù)防和/或治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病和有關(guān)醫(yī)學(xué)紊亂、尿失禁、血管痙攣和控制腫瘤生長的方法，包括將根據(jù)權(quán)利要求1-25中任一權(quán)利要求的對所述預(yù)防和/或治療有效的緩釋口服劑型給藥于需要這種預(yù)防和/或治療的哺乳動物。
37.根據(jù)權(quán)利要求36的方法，用于預(yù)防和/或治療5-羥色胺介導(dǎo)的病癥和紊亂。
38.根據(jù)權(quán)利要求36的方法，用于預(yù)防和/或治療抑郁、焦慮和記憶障礙，如阿耳茨海墨氏疾病。
39.根據(jù)權(quán)利要求36的方法，用于預(yù)防和/或治療心血管系統(tǒng)疾病和胃腸道系統(tǒng)紊亂。
40.根據(jù)權(quán)利要求36的方法，用于預(yù)防和/或治療膀胱活動過度。
41.根據(jù)權(quán)利要求1-25的任一權(quán)利要求的緩釋劑型的制備方法，其特征在于，方法A，包括以下步驟Ai)活性物質(zhì)與形成凝膠的聚合物，任選的粘合劑潤滑劑，釋放調(diào)節(jié)劑和其它賦形劑混合，Aii)使獲得的干粉混合物形成一種合適的固體劑型，和Aiii)任選對獲得的劑型進(jìn)行包衣；或，方法B，包括以下步驟Bi)活性物質(zhì)與形成凝膠的聚合物、任選的粘合劑和其它賦形劑混合，Bii)將所述混合物制粒，Biii)任選干燥所獲得的顆粒，Biv)顆粒與其它賦形劑混合；Bv)使獲得的干粉混合物形成一種合適的固體劑型，和Bvi)任選對獲得的劑型進(jìn)行包衣；或，方法C，包括以下步驟Ci)活性物質(zhì)與形成凝膠的聚合物、任選的粘合劑和其它賦形劑混合，Cii)將所述混合物制粒，Ciii)任選干燥所獲得的顆粒，Civ)壓制顆粒使之成為松的壓縮物，Cv)粉碎壓縮物，并與其它賦形劑混合，Cvi)使獲得的干粉混合物形成一種合適的固體劑型，和Cvii)任選對獲得的劑型進(jìn)行包衣。
42.根據(jù)權(quán)利要求41的過程，其中制粒步驟Bii和Cii在水中進(jìn)行。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種緩釋的口服劑型，其藥學(xué)活性物質(zhì)為游離堿形式的(R)－3－N，N－雙環(huán)丁氨基－8－氟－3，4－二氫－2H－1－苯并吡喃－5－甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或水合物或溶劑化物。進(jìn)一步，本發(fā)明涉及一種緩釋口服劑型，其提供了一種確定的血濃度分布圖，當(dāng)以低劑量服用所述的活性物質(zhì)時在血漿中沒有初期迅速升高。本發(fā)明進(jìn)一步涉及制備上述劑型的方法、上述劑型的用途以及使用上述劑型來預(yù)防和/或治療CNS病癥和有關(guān)的醫(yī)學(xué)紊亂的方法。
文檔編號A61P13/10GK1547466SQ02816710
公開日2004年11月17日 申請日期2002年8月28日 優(yōu)先權(quán)日2001年8月29日
發(fā)明者K·埃爾斯特倫, U·謝爾貝里, H·尼奎斯特, A·施韋霍菲, M·滕薩馬尼, K 埃爾斯特倫, せ舴, 固, 砟 , 蠢 申請人:阿斯特拉曾尼卡有限公司