專利名稱：一種治療肝纖維化和肝硬化的藥物組合物及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種藥物組合物，具體來說，是一種中藥組合物，該中藥組合物具有治療肝纖維化和肝硬化的用途，以及該中藥組合物的制備方法。
背景技術：
慢性肝病(炎)屬臨床常見病多發(fā)病，肝纖維化是各種慢性肝病(炎)發(fā)展致肝硬化的必經階段，因此預防和逆轉肝纖維化的發(fā)生和發(fā)展成為研究的重點?！扒锼蓧A”、D-青霉胺、己酮可可堿以及干擾素等療效不佳，毒副作用大，尚難應用于臨床(參見姚希賢主編臨床消化病學》天津科學技術出版社1999，第945-1009頁；RuwartMT， Rush BD，SnyderKF，et al. 16，16-Dimethyl prostaglandin E 2 delays collagen formation innutritional injury rat liver.Hepatalogy，1988，8(1)-61-64；Shi z stewart TA，Rockey DC，Liver inury and fibrosis in interferon r gene knlck outmice.hepatology 1995，22(4pt 2)276A；Oberti f，pilitte C，Tifflet H.et al.Effects of simvastalin，pentoxifylline and spironolactone on hepatic fibrosisand portal hypertension in rabs wift bile duot ligation.J hepatol 1997，26(6)1363-1371；Rambidei A，Gluud C Colchicine for alcohol and nonalcoholliver fibrosis，civer，2001，21(2)129-136)。近年來不少研究，例如許瑞云、凌云彪、汪北流等，肝纖方治療乙肝后肝纖維化，《世界華人消化雜志》1999；7；866；趙軍、吉中和，謝賢青，加減柴胡湯對大鼠肝纖維化的防治作用，《中西醫(yī)結合肝病雜志》1997，7160；賈繼東、王寶恩、董忠，中藥861合劑對實驗性肝纖維化的預防作用及治療效果，《中華肝臟病雜志》1996；428，這些研究表明中藥治療肝纖維化有一定療效而且無明顯毒副作用，但由于藥物組成和用量諸方面還不盡合理，尚無投產用于臨床者。
在專利文獻中也有許多治療肝纖維化的和肝硬化的中藥，例如CN1268362A“一種治療慢性肝炎、肝纖維化和早期肝硬化的藥物”和CN1346658A“治療肝纖維化及肝硬化的中藥制劑”。
盡管如此，CN1268362A所用的原料為黃芪、丹參、當歸、紅花、川芎、香附、赤芍、柴胡、陳皮和雞血藤。從原料配方中可以看出，該方主要使用了活血化瘀藥如丹參、當歸、紅花、赤芍、雞血藤以及黃芪、川芎、香附、柴胡和陳皮理氣藥。所以該配方主要是活血化瘀和理氣為主。CN1346658A所選用的原料配方為丹參、黃芪、赤芍、漢防已、銀杏葉、虎杖、三七、穿山甲、鱉甲、蟲草、葉上珠和半支蓮，其中也主要是活血化瘀藥如丹參、赤芍、虎杖、三七等。這些專利所公開的原料配方都使用了活血化瘀藥和益氣藥，雖然獲得了一些療效，但是治愈率仍不理想，尤其遠期反彈性高，由于缺乏臨床隨機、盲法以及實驗病理研究，實際有效率并不明顯，亦欠確實。
所以，人們仍需求尋找一種能對肝纖維化治療效果更好并且無遠期反彈的沒有毒副作用的中藥。

發(fā)明內容要解決的問題本發(fā)明的目的之一就是提供一種治療肝纖維化和肝硬化的中藥組合物，該中藥組合物能夠有效提高肝纖維化的實際治愈率，遠期無反彈，并且無毒副作用。
本發(fā)明的另外一個目的是提供該中藥組合物的制備方法。
技術方案本發(fā)明人經過多年臨床實踐和試驗研究認為慢性肝炎、肝纖維化的基本病機為氣滯血瘀和肝脾不和而導致的，所以創(chuàng)立了活血化瘀和理氣健脾的治療法則，在該治療法則的指導下加以組方。
主要選用丹參活血化瘀和黃芪益氣健脾共為君藥，并且重用丹參以加強活血化瘀的功效；并加入活血化瘀藥中的一種或多種和健脾消食藥的一種或多種，因為，脾為血庫，只有血庫循環(huán)代謝正常，才能保證活血的效果，所以在活血化瘀藥的基礎上增加健脾消食藥增強了活血化瘀和益氣健脾的功效從而達到更好治療肝病和肝纖維化的效果。
其中所述的活血化瘀藥是指以通利血脈、促進血行、消散瘀血為主要作用的中藥，這些活血化瘀藥包括但不限于川芎、乳香、沒藥、元胡、郁金、桃仁、雞血藤、紅花、五靈脂、虎杖、水蛭、當歸尾、赤芍等，優(yōu)選當歸尾、赤芍、川芎、紅花、虎杖，最佳為當歸尾和赤芍。健脾消食藥是指以健脾消食化積為主要功效的中藥。這類中藥包括但不限于白術、茯苓、雞內金、麥芽、神曲等。優(yōu)選健脾消食藥為白術、茯苓、雞內金。
本發(fā)明的另外一個優(yōu)選方案是加入理氣藥。因為對肝臟的活血化瘀和對脾臟的益氣消食往往會使得肝脾不和從而造成脘腹脹滿和食欲不振等癥狀。加入理氣藥正好消除了上述癥狀。此外，加入疏肝理氣藥可以助丹參等藥的活血化瘀功效，又可以協(xié)助黃芪健運脾氣，使得補益脾氣而不壅塞。這類疏肝理氣藥包括但不限于厚樸、廣木香、柴胡、青皮、佛手、香櫞、香附、八月札等，優(yōu)選用厚樸調理脾氣，恢復脾胃運化功能，用柴胡疏理肝氣，同時柴胡在現(xiàn)代研究中發(fā)現(xiàn)還具有保肝降酶的作用。
本發(fā)明所述的藥物組合物中個組份之間的重量比為丹參9-12、黃芪3-6、除丹參外一種或多種的活血化瘀藥共4-12、一種或多種健脾藥共3-12和一種或多種理氣藥共2-7。
本發(fā)明的最佳優(yōu)選實施方案是選用丹參和黃芪為主藥，并輔以當歸尾和赤芍來加強活血化瘀的作用；然后選用健脾藥物白術、雞內金和云苓來補脾健脾，為了加強活血的效果，還配加了行氣藥厚樸和柴胡，因為氣行則血行，從而更好地加強活血效果，而柴胡主要調節(jié)肝臟的氣血，但是行氣必然耗氣，所以，補氣藥物黃芪保證了行氣的效果。這樣將各味藥物組合作用之間的協(xié)同從而改善肝臟微循環(huán)實現(xiàn)軟堅散結消除肝纖維化的病灶。
上述最佳優(yōu)選實施方案所提到的中藥材的來源如下丹參，為唇形科多年生草本植物丹參Salvia miltiorrhiza Bge.的根，具有活血祛瘀、涼血消癰和養(yǎng)血安神的功效。
黃芪，為豆科多年生草本植物黃芪Astragalusmembranaceus(Fisch.)Bge.和內蒙黃芪A.Mongholicus Bge.的根，具有補氣升陽、益衛(wèi)固表、托毒生肌和利水退腫的功效。
當歸，為傘形科多年生草本植物當歸Angelica sinensis(Oliv.)Diels.的根，具有補血、活血、止痛和潤腸的作用，其中當歸尾的功效偏重于活性。
赤芍，為毛茛科多年生草本植物毛果赤芍Paeonia veitchii Lynch.和卵葉芍藥P. Obovata Maxim.或芍藥P. Lactiflora Pall.的根，具有清熱涼血和祛瘀止痛的功效。
白術，為菊科多年生草本植物白術Atractylodes macrocephala Koidz.的根莖。具有補氣健脾、燥濕利水和止汗安胎的功效。
雞內金，為雉科動物雞Gallus gallus domesticus Brisson.的沙囊的角質內壁，具有運脾消食和固精止遺的功效。
厚樸，為木蘭科落葉喬木植物厚樸Magnolia officinalis Rehd.Et Wils.或凹葉厚樸M.biloba(Rehd.Et Wils)Cheng的干皮、根皮和枝皮，具有行氣、燥濕、消積和平喘的功效。
茯苓，為多孔菌科真菌茯苓Poria coco(Schw.)Wolf的菌核，多寄生于松科植物赤松或馬尾松等樹根上，具有利水滲濕、健脾和安神功效。
柴胡，為傘形科多年生草本植物柴胡Bupleurum chinense DC.和狹葉柴胡B.Scorzonerifolfium Willd.的根或全草，具有和解退熱、舒肝解郁和升舉陽氣的功效。
這些藥物組合物組份的重量比關系優(yōu)選為丹參9-16、歸尾2-6、黃芪3-6、赤芍2-6、炒白術1-4、云苓1-4、雞內金1-4、厚樸1-3和柴胡1-4；更為優(yōu)選的重量比為
丹參10、歸尾2、黃芪4、赤芍3、炒白術2、云苓2、雞內金2、厚樸2和柴胡2。
本發(fā)明的上述組方可以直接研磨成粉或經過本領域常規(guī)提取技術如水提醇沉法或醇提水沉法的提取精制作為治療肝纖維化和肝硬化藥物的活性成分。所述活性成分可以與藥學上可接受的載體或賦型劑組合制成各種藥學劑型如散劑、片劑、口服液、顆粒劑、注射劑、膠囊劑等等。其中所述的藥學上可接受的載體或賦型劑根據(jù)不同的劑型而選擇。所用的這些載體或賦型劑對于制藥領域的普通技術人員是可以決定的。
本發(fā)明藥物組合物的活性成分可以按照以下三種方法制備第一種方法，它含有下列步驟按照上述用量稱取原料中藥材；將上述中藥材干燥粉碎成細粉作為活性成分；然后將上述活性成分與藥學上可接受的賦型劑一起制成各種劑型。
第二種方法，它含有下列步驟按照上述用量稱取原料中藥材；將上述藥材粉碎成粗粉，以50-60％的乙醇為溶媒在60-70℃回流提取，提取液經回收乙醇后，低溫濃縮成稠浸膏，干燥，粉碎成細粉作為活性成分；將上述活性成分與藥學上可接受的賦型劑一起制成各種劑型。
第三種方法，它含有下列步驟按照上述用量稱取原料中藥材；加水煎煮兩次，第一次2-3小時，第二次1-2小時，過濾，合并濾液，靜置澄清，低溫蒸發(fā)濃縮至稠膏狀，稠膏的比重在80-90℃熱測為1.30-1.35；將上述稠膏作為活性成分與藥學上可接受的載體或賦型劑制成各種劑型。
有益效果本發(fā)明藥物組合物具有強力活血化淤、改善肝臟微循環(huán)、健脾行氣、軟堅散結、提高機體免疫力作用。用該組合物粉末或其提取物作活性成分制成的藥劑治療肝纖維化和肝硬化疾病的總療效為88.33％，87.51％的患者ALT下降與復常，與此同時，透明質酸(173.97、121.53)，層粘蛋白(165.27、125.40)、III型前膠原(145.50、115.95)等，肝纖維化指標明顯下降；還可以消除I、III型膠原沉積，具有良好抗肝纖維化作用并能消除肝脂肪變性、壞死，促進肝細胞再生，修復肝細胞病變，恢復肝功能。經急性與長期毒性試驗，加大到常用量200倍表明無毒副作用。經河北省衛(wèi)生部門組織專家論證及河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院十多年臨床研究實驗證明，本發(fā)明藥物組合物的制劑對慢性肝炎、肝纖維化療效十分明顯，病變總治愈率近90％。
具體實施方式
以下通過實施例和試驗例用來進一步詳細說明本發(fā)明。
實施例1顆粒劑的制備按照下列用量稱取這些原料中藥材丹參50克、歸尾10克、黃芪20克、赤芍15克、炒白術10克、云苓10克、雞內金10克、厚樸10克和柴胡10克；加水煎煮兩次，第一次2-3小時，第二次1-2小時，過濾，合并濾液，靜置澄清，低溫蒸發(fā)濃縮至稠膏狀，稠膏的比重在80-90℃熱測為1.30-1.35；將上述制得的稠膏與糖粉和糊精以1∶3∶1的量攪拌混合均勻，必要時，加適量60％的乙醇調整濕度制成軟材，用制粒機擠壓過11目篩成顆粒，干燥后用9目篩重過一次，再用65目篩篩去細粉，制成。
實施例2散劑的制備按照下列用量稱取這些原料中藥材丹參90克、歸尾20克、黃芪30克、赤芍20克、炒白術10克、云苓10克、雞內金10克、厚樸10克和柴胡10克；將雞內金干燥粉碎成細粉；將其余中藥材干燥粉碎成細粉；上述制得的細粉混合均勻，制成。
實施例3膠囊劑的制備a)按照下列用量稱取這些原料中藥材丹參160克、歸尾50克、黃芪60克、赤芍40克、炒白術40克、云苓40克、雞內金40克、厚樸30克和柴胡40克；
b)將上述藥材粉碎成粗粉，以60％的乙醇為溶媒在70℃回流提取，提取液經回收乙醇后，低溫濃縮成稠浸膏，干燥，磨成細粉，裝入硬膠囊殼。
實施例4膠囊劑的制備a)按照下列用量稱取這些原料中藥材丹參160克、紅花50克、黃芪60克、赤芍40克、麥芽40克、茯苓40克、雞內金40克、香附30克、虎杖20克和柴胡40克；b)將上述藥材粉碎成粗粉，以60％的乙醇為溶媒在70℃回流提取，提取液經回收乙醇后，低溫濃縮成稠浸膏，干燥，磨成細粉，裝入硬膠囊殼。
實施例5散劑的制備按照下列用量稱取這些原料中藥材丹參90克、川芎20克、黃芪30克、雞血藤20克、炒白術10克、麥芽10克、雞內金10克、八月札10克、水蛭10克和柴胡10克；將雞內金和水蛭分別干燥粉碎成細粉；將其余中藥材干燥粉碎成細粉；上述制得的細粉混合均勻，制成。
試驗例1益肝康對慢性乙肝和肝纖維化的臨床療效方法共90例慢性乙肝接受試驗，隨機分為兩組，其中治療組60例，對照組30例。治療組給予本發(fā)明實施例1所制備的益肝康顆粒劑一日兩次，6個月為一療程；對照組給予肝太樂及復合維生素B、維生素C治療6個月。治療前3個月和終此治療后一個月內，分別作肝功能、血清肝纖維化指標檢測，進行療效評價。結果①血清肝纖維化指標治療組除IV型腹原(70.57、66.35 P＞0.05)外，治療前后選明質酸(HA)分別為73.97、121.53ng/ml；層粘蛋白(LN)分別為165.27、125.40ng/ml；III型前腹原(PCIII)分別為145.50、115.95均有明顯下降(P均＜0.05、0.01)，而對照組上述指標治療前后無明顯差異(P＞0.05)；
②治療后治療組總療效88.33％肝功能明顯好轉，87.51％的患者ALT下降或復常；45.95％的患者血蛋白升高，遠較對照組為優(yōu)。
材料方法(1)研究對象共90例慢性乙肝，為1997.7-1999.12門診患者，診斷按中華醫(yī)學會傳染病與寄生蟲病分會、肝病學會聯(lián)合制定標準，隨機分別為2組，其中治療組60例，對照組30例，治療組男性43例，女性17例，平均年齡34.3歲，病程3.27年，血清ALT升高者32例，血蛋白降低者37例，對照組中男21例，女9例，平均年齡31.1歲，平均病程3.12年，血清ALT升高者16例，血蛋白降低者17例，治療組及對照組在年齡、性別、病程、肝功能方面均無顯著差異(P＞0.05)。
(2)治療方法治療組給予本發(fā)明實施例1的益肝康顆粒煎劑一日兩次，療程6個月，對照組給予肝太樂及復合維生素、維生素C、治療6個月(3)觀察方法治療前后對患者臨床常見癥狀、食欲、腹脹及肝區(qū)痛進行觀察，治療前和治療后1個月內分別做肝功能、血清肝纖維化指標檢測，血清肝纖維化指標等，用常規(guī)方法測定。
(4)療效指標參照杭州病毒性肝炎學術會議和秦紹明標準(3)制定如下①臨床治愈癥狀基本消失，肝功能恢復正常，腫大肝脾恢復正常(肝回縮至剛可觸及，質度柔軟或肝脾均未觸及)；②療效顯著癥狀明顯好轉，肝功能基本恢復，回縮＞2cm，脾未觸及；③有效癥狀好轉，肝功能明顯改善，肝和/或脾回縮＜2cm；④無效或惡化癥狀、肝功能均無改善或惡化，肝脾無回縮。
結果(1)總療效“益肝康”總療效達88.33％，較對照組46.66％(P＜0.01)為高。
(2)對癥狀影響治療組食欲不振(94.23％)，惡心(91.67％)、腹脹(94.67％)、肝區(qū)痛(85.19％)等癥狀于治療后7-10天開始減輕，2-3周明顯好轉，遠較對照組為優(yōu)(P＜0.01)如表一(3)肝脾回縮情況治療組60例中，59例有肝腫大治療后51例(86.44％)有不同程度回縮，對照組肝臟回縮不明顯，僅4例有肝回縮(18.79％)，見表二(4)對肝功能影響治療組60例，治療前32例ALT在40u以上(正常＜40u)，治療后下降(3438％)與復常(53.13％)者87.51％，較對照組為優(yōu)(P＜0.01)見表三本組治療前血清白蛋白低于3g者37例，治療后17例(45.95％)升高至3g以上，7例(18.92％)有所升高，有效率64.87％。
(5)對肝纖維化指標影響治療組治療前后除IV型膠原(70.57與66.35，P＞0.05)外HA分別為173.97與121.53ng/ml；LN分別為165.27與125.40ng/ml；PCIII分別為145.50與115.95，均有明顯下降(P均＜0.05)0.01)，而對照組上述指標治療前后無明顯差異(P＞0.05)，見表四。
表一益肝康對癥狀影響
表二治療后對肝臟回縮影響
表三治療后對ALT的影響
表四益肝康對血清肝纖維化指標影響
“益肝康”治療慢性肝病(炎)、抗肝纖維化的總療效為88.33％，治療后食欲不振、腹脹與肝區(qū)痛等癥狀明顯改善，87.51％患者ALT下降與復常，45.95％的患者白蛋白升至3g以上，與癥狀改善，肝功能好轉同時，肝、脾有所回縮，肝纖維化指標有明顯好轉。
試驗例2益肝康對實驗性肝纖維化大鼠肝細胞的保護作用及超微結構觀察具體試驗材料和方法祥見《中國中西醫(yī)結合消化雜志》2002，10(2)76-78(將該文獻資料寫入說明書)，試驗結果證明它具有明顯抗肝纖維化作用，能明顯降低肝內I、III型膠原mRNA水平。本組病例治療后絕大多數(shù)(87.51％)ALT下降與復常，臨床癥狀明顯改善，肝臟回縮、白蛋白升高與＞3g者占64.87％。
權利要求
1.一種治療肝纖維化和肝硬化的中藥組合物，其特征在于它所含的活性成分的制備原料包含(重量比)丹參9-12、黃芪3-6、除丹參外的一種或多種活血化瘀藥共4-12、一種或多種健脾藥共3-12和一種或多種理氣藥共2-7。
2.按照權利要求1所述的中藥組合物，其中所述的活血化瘀藥選自于川芎、乳香、沒藥、元胡、郁金、桃仁、雞血藤、紅花、五靈脂、虎杖、水蛭、當歸尾、赤芍中的一種或多種。
3.按照權利要求2所述的中藥組合物，其中所述的健脾消食藥選自于白術、茯苓、雞內金、麥芽、神曲中的一種或多種。
4.按照權利要求3所述的中藥組合物，其中所述的理氣藥選自于厚樸、廣木香、柴胡、青皮、佛手、香櫞、香附、八月札中的一種或多種。
5.按照權利要求4所述的中藥組合物，它所含的活性成分的制備原料的重量比為丹參9-16、歸尾2-6、黃芪3-6、赤芍2-6、炒白術1-4、云苓1-4、雞內金1-4、厚樸1-3和柴胡1-4。
6.按照權利要求5所述的中藥組合物，其中所述的原料重量比為丹參10、歸尾2、黃芪4、赤芍3、炒白術2、云苓2、雞內金2、厚樸2和柴胡2。
7.權利要求1-6中任何一個所述的中藥組合物的制備方法，它含有下列步驟a)按照上述用量稱取原料中藥材；b)將上述中藥材干燥粉碎成細粉作為活性成分；c)將上述活性成分與藥學上可接受的賦型劑一起制成各種劑型。
8.權利要求1-6中任何一個所述的中藥組合物的制備方法，它含有下列步驟a)按照上述用量稱取原料中藥材；b)將上述藥材粉碎成粗粉，以50-60％的乙醇為溶媒在60-70℃回流提取，提取液經回收乙醇后，低溫濃縮成稠浸膏，干燥，粉碎成細粉作為活性成分；c)將上述活性成分與藥學上可接受的賦型劑一起制成各種劑型。
9.權利要求1-6中任何一個所述的中藥組合物的制備方法，它含有下列步驟a)按照上述用量稱取原料中藥材；b)加水煎煮兩次，第一次2-3小時，第二次1-2小時，過濾，合并濾液，靜置澄清，低溫蒸發(fā)濃縮至稠膏狀，稠膏的比重在80-90℃熱測為1.30-1.35；c)將上述稠膏作為活性成分與藥學上可接受的載體或賦型劑制成各種劑型。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種治療肝纖維化和肝硬化的中藥組合物，它所含的活性成分的制備原料含有丹參、黃芪、除丹參外的一種或多種活血化瘀藥、一種或多種健脾藥和一種或多種理氣藥。該活性成分可以與藥學上可接受的載體或賦型劑制成各種劑型。本發(fā)明的中藥組合物能夠有效提高肝纖維化的實際治愈率，遠期無反彈，并且無毒副作用。
文檔編號A61P1/00GK1506098SQ02155218
公開日2004年6月23日 申請日期2002年12月10日 優(yōu)先權日2002年12月10日
發(fā)明者姚希賢 申請人:姚希賢