專利名稱：香豆素衍生物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及使用某些系列的7-(取代的烷氧基)香豆素衍生物來治療腦血管失調(diào)，并且提供了含有這些化合物的藥物組合物。作為新的組合物，本發(fā)明也提供了這一系列中某些新的且有用途的成員及制備方法。
目前已知的用于治療腦血管失調(diào)的化合物可以分為兩類，一類是由能改善大腦血液循環(huán)的化合物組成;另一類是由能增強(qiáng)大腦代謝作用的化合物組成。能夠改善大腦血液循環(huán)的化合物，如硝吡胺甲酯和己酮可可堿，通過放松腦血管周圍的平滑肌，或增進(jìn)能夠改良大腦功能障礙的大腦血液微循環(huán)作用來增強(qiáng)腦血液流動(dòng);能增強(qiáng)腦代謝作用的化合物，如胺甲磺茴胺和吲哚噁嗪(indeloxazine)，通過激活神經(jīng)傳遞的單胺化合物，如5-羥色胺，去甲腎上腺素和多巴胺來改善精神狀態(tài)。一些有著上述兩種活性的化合物已被研究，但到目前為止還沒有發(fā)現(xiàn)有良好臨床活性的這類化合物。
作為一類化合物，7-(取代的烷氧基)香豆素衍生物是已知的，并且發(fā)現(xiàn)這些化合物有某些有限的治療活性，雖然迄今它們還沒被建議用來治療腦血管失調(diào)。已知的化合物公開在下述文獻(xiàn)中Indian J.Appl.Chem.，32(1)，65-68(1969)[見Chem，Abs.，75，20107s(1971)];Res.Commun.Chem.Pathol.Pharmacol.，9(3)，555-560(1974)[見Chem.Abs.，82，93490r(1975)];英國(guó)專利No1524260;日本專利申請(qǐng)(公開)No.Sho.45-23145;Indian J.Chem Sect.B 20B(2)，171-174(1981)[見Chem.Abs.，956981d(1981)];日本專利申請(qǐng)(公開)No.Sho.42-4340和PCT公開說明書No WO 89/05289。公開在這些已有文獻(xiàn)中的化合物的例子包括如下的化合物A-F

在這些已有文獻(xiàn)中，最相關(guān)的文獻(xiàn)是Res.Commun.Chem.Pathol.Pharmacol.，9(3)，555-560(1974)，該文獻(xiàn)公開了某些現(xiàn)在我們認(rèn)為對(duì)治療腦血管失調(diào)有用的化合物，并且這些化合物的使用也構(gòu)成了本發(fā)明的一部分。然而，已有文獻(xiàn)中的化合物沒有一個(gè)公開了具有與本發(fā)明所涉及的活性有關(guān)的任何活性。
我們發(fā)現(xiàn)，一系列的7-(取代的烷氧基)香豆素衍生物能夠改進(jìn)因局部缺血引起的血液過粘性，并能顯出抗利血平活性，從而被認(rèn)為對(duì)于治療腦血管失調(diào)，包括如心肌梗塞和老年癡呆病病人是有效的。
因之本發(fā)明的目的是提供一系列治療腦血管失調(diào)的7-(取代的烷氧基)香豆素衍生物。
本發(fā)明進(jìn)一步的目的是提供某些含有新的7-(取代的烷氧基)香豆素衍生物的新組合物。
本發(fā)明的其它目的和優(yōu)點(diǎn)由下述說明中可以看出。
因之，本發(fā)明所涉及的化合物是具有式(Ⅰ)結(jié)構(gòu)的化合物和其藥物上可接受的鹽。

其中A代表具有式(Ⅱ)或(Ⅲ)的基團(tuán) R1，R2和R3各自選自氫原子，具有1至4個(gè)碳原子的烷基和鹵原子中的基團(tuán);
R4代表氫原子或具有1至4個(gè)碳原子的烷基，所述的烷基為未取代的或至少有一個(gè)取代基，該取代基選自于具有6至10個(gè)碳原子的芳基中的基團(tuán)，這里所說的芳基為未取代的或至少有一個(gè)取代基，該取代基選自由下述定義的取代基(a)中的基團(tuán);
R5和R6各自選自于氫原子，具有1至4個(gè)碳原子的烷基中的基團(tuán)，R7和R8各自選自于氫原子和1-4個(gè)碳原子的烷基、或者R7和R8一起代表具有3至4個(gè)碳原子的亞烷基;及m代表1或2;
取代基(a)含1至4個(gè)碳原子的烷基，含1至4個(gè)碳原子的烷氧基，三氟甲基，硝基，氰基和鹵素。
最主要的是本發(fā)明提供了如上定義的式(Ⅰ)化合物和其相應(yīng)的鹽用于治療腦血管失調(diào)。
上述定義的式(Ⅰ)所有化合物中，除A代表基團(tuán)式(Ⅲ)的某些式(Ⅰ)化合物外，全部為新化合物。因之，本發(fā)明也提供了如上定義的式(Ⅰ)的新化合物和其藥物上可接受的鹽，但當(dāng)A代表式(Ⅲ)基團(tuán)時(shí)，必須以R5和R6不同;且既不代表甲基也不代表乙基，以及R1，R3，R7和R8全部代表氫原子，R2代表甲基和m代表1為條件。
本發(fā)明也提供了一種治療腦血管失調(diào)的藥物組合物，它包括由至少一種治療有效量的式(Ⅰ)化合物或其藥物上可接受的鹽與藥物上可接受的載體，稀釋劑或賦形劑相混合。
在本發(fā)明的化合物中，其中一類化合物可以由式(Ⅰa)代表
其中R1，R2，R3，R4和m的定義如上述，例如m可以是1。
本發(fā)明的另一類化合物是具有式(Ⅰb)結(jié)構(gòu)的化合物 其中R1，R2，R3，R5，R6，R7，R8和m的定義如上，例如，R7和R8可以為氫原子。
在本發(fā)明的化合物中，當(dāng)R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7或R8代表烷基時(shí)，該烷基含有1至4個(gè)碳原子，并且可以是直鏈或支鏈的基團(tuán)。這些基團(tuán)的例子包括甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基和叔丁基，其中甲基最好。
當(dāng)R1，R2或R3代表鹵素時(shí)，可以是氟，氯，溴或碘原子，最好是氟原子或氯原子。
當(dāng)R4代表含有芳基取代基的烷基，即芳烷基時(shí)，烷基部分可以是上面所列舉的任何烷基，但優(yōu)選甲基，乙基，丙基或異丙基，為甲基或乙基較好，最好為甲基。芳基部分具有6至10個(gè)環(huán)原子，優(yōu)選苯基，α-萘基，或β-萘基，為苯基較好，特別是當(dāng)芳基部分為苯基，可以有2或多個(gè)這類芳基部分，但1個(gè)這種芳基較好。未被取代的芳烷基例子包括芐基，苯乙基，1-苯基乙基，3-苯基丙基，2-苯基丙基，二苯甲基和α-萘基甲基基團(tuán)，其中芐基，苯乙基和3-苯基丙基較好，芐基最好。這些基團(tuán)可以是未被取代的，或者被至少一個(gè)取代基(a)(定義如上)中的取代基取代。取代基(a)的例子包括上述的烷基，相應(yīng)于這些所列舉的烷基的烷氧基，三氟甲基，硝基，氰基和鹵素原子。但是，未被取代的基團(tuán)最好。
當(dāng)R7和R8共同代表具有3至4個(gè)碳原子的亞烷基時(shí)，式(Ⅲ)基團(tuán)就代表具有2-氨基取代基的環(huán)戊基(C3亞烷基)，或環(huán)己基(C4亞烷基)。
當(dāng)A代表式(Ⅱ)基團(tuán)時(shí)，本發(fā)明的所有化合物被確認(rèn)為新化合物。這些化合物，包括式(Ⅰa)化合物，構(gòu)成了本發(fā)明的一部分。式(Ⅰ)中A代表式(Ⅲ)基團(tuán)，R5和R6相同，或者代表甲基或代表乙基，R1，R3，R7和R8全部代表氫原子，R2代表甲基和m為1時(shí)的化合物本身不要求保護(hù)，但這些化合物對(duì)治療腦血管失調(diào)是有用的。
式(Ia)化合物中，優(yōu)選的化合物為(A)其中R1代表氫原子，甲基，乙基，丙基，異丙基，氟原子或氯原子的化合物。
(B)其中R2代表氫原子，甲基，乙基，丙基或異丙基的化合物;
(C)R3代表氫原子，甲基，乙基或異丙基的化合物;
(D)R4代表氫原子的化合物;
這些化合物中特別優(yōu)選的化合物是，其中(E)R1代表氫原子，甲基，氟或氯原子;R2和R3可以相同或不同，并且分別代表氫原子或甲基;R4代表氫原子;
(F)m為1。
在式(Ⅰb)的化合物中，優(yōu)選的化合物為(G)R5和R6都代表氫原子的化合物;
(H)R5代表氫原子，R6代表含有1至4個(gè)碳原子的烷基的化合物;較優(yōu)選的化合物中，R5代表氫原子，R6代表甲基;
(I)R5和R6可以相同或不同，并且分別代表甲基或乙基的化合物;
(J)R1代表氫原子，氯原子或甲基的化合物;
(K)R2代表氫原子或甲基的化合物;
(L)R3代表氫原子或甲基的化合物。
較優(yōu)選的式(Ⅰb)化合物為(M)如下的化合物，其中R1，R2和R3全部代表甲基;
R5和R6兩者都代表氫原子;和R7和R8各自選自于氫原子，甲基，乙基和異丙基中的基團(tuán)。
(N)如下的化合物，其中R1，R2和R3全部代表甲基;
R5代表氫;
R6代表甲基;和R7和R8各自選自于氫原子，甲基，乙基和異丙基。
(O)下述化合物，其中R1，R2和R3全部代表甲基;
R5和R6均為甲基;和R7和R8各自選自于氫原子，甲基，乙基和異丙基。
盡管本文中本發(fā)明的化合物全部用一簡(jiǎn)單通式(Ⅰ)表示，但根據(jù)化合物中取代基的性質(zhì)，化合物可能以多種異構(gòu)體形式存在。更詳細(xì)地講，由于2-嗎啉基甲氧基中不對(duì)稱碳原子的存在，式(Ⅰa)化合物可能存在兩種類型的光學(xué)異構(gòu)體，即(R)型和(S)型;同樣，當(dāng)R7和/或R8代表烷基時(shí)，由于不對(duì)稱碳原子存在，式(Ⅰb)化合物可能存在兩種或四種類型的光學(xué)異構(gòu)體，即(R)型和(S)型。本發(fā)明不僅包括單獨(dú)被分離出的異構(gòu)體，也包括其相應(yīng)的混合物，包括外消旋混合物(可以由等摩爾的反應(yīng)產(chǎn)物混合生成)。正如本專業(yè)人員所知，有時(shí)一對(duì)異構(gòu)體中的一個(gè)比另一對(duì)異構(gòu)體的活性大，或有其它更理想的特性，在這種情況下，單獨(dú)使用較好特性的異構(gòu)體可能更好。否則，如果需要，化合物可以以兩種或多種異構(gòu)體的混合形式使用，而不產(chǎn)生不利的結(jié)果。當(dāng)需要一個(gè)別的異構(gòu)體時(shí)，可以通過下面的說明和實(shí)施例所用的立體定向合成方法來合成?；蛘撸群铣杀景l(fā)明的化合物混合物，然后用常用的拆分方法來分離，這對(duì)于本專業(yè)人員是容易理解的。
本發(fā)明的化合物中含有一個(gè)堿性氮原子，因此，能與適宜的酸形成鹽。原則上對(duì)這類用來成鹽的酸的性質(zhì)沒有限制。但是，當(dāng)生成的鹽用作醫(yī)療目的使用時(shí)，必須是藥物上可接受的。對(duì)本專業(yè)人員講，藥物可接受意味著與自由堿相比，其活性沒有降低(或活性的降低是可以接受的)，或毒性沒有增大(或毒性的增加是可以接受的)。然而，當(dāng)鹽用于其它目的時(shí)，如作為制備另一化合物的中間體及可能有較大活性的化合物時(shí)，就無需這種限制。合適的酸的例子包括無機(jī)酸，如鹽酸，氫溴酸，硫酸，硝酸和磷酸;有機(jī)羧酸，如草酸，乳酸，檸檬酸，酒石酸，琥珀酸，馬來酸和富馬酸;和有機(jī)磺酸，如甲磺酸。
本發(fā)明化合物的具體例子由式(Ⅰ-1)到(Ⅰ-3)給出，其中式(Ⅰ-1)至(Ⅰ-3)中取代基的定義分別與表1至3對(duì)應(yīng)[即，表1與式(Ⅰ-1)，表2與式(Ⅰ-2)，表3與式(Ⅰ-3)相對(duì)應(yīng)]。

在表3的化合物3-11和3-12中，R7和R8一起代表三亞甲基或四亞甲基，分別和它們所連接的碳原子形成環(huán)戊烷或環(huán)己烷。
在下列表中，為了簡(jiǎn)便起見，使用了某些略語，這些略語的定義如下Bu丁基Et乙基Me甲基iPr異丙基表1化合物編號(hào) R1R2R3R41-1HHHH1-2HMeHH1-3HMeMeH1-4MeMeMeH
化合物編號(hào) R1R2R3R41-5MeMeHH1-6ClMeHH1-7MeMeMeMe1-8EtMeMeH1-9EtMeHH1-10iPrMeMeH1-11iPrMeHH1-12BuMeMeH1-13BuMeHH1-14HPrHH表2化合物編號(hào) R1R2R3R5R6n2-1MeMeMeHMe32-2MeMeMeHMe42-3ClMeMeHMe32-4ClMeMeHMe42-5MeMeMeHEt32-6MeMeMeHEt4
化合物編號(hào) R1R2R3R5R6n2-7MeMeHHMe32-8MeMeHHMe42-9HMeMeHMe32-10HMeMeHMe42-11HMeHHMe32-12HMeHHMe42-13HHMeHMe32-14HHMeHMe42-15MeHHHMe32-16MeHHHMe42-17HHHHMe32-18HHHHMe42-19MeMeMeHiPr32-20MeMeMeHiPr42-21FMeMeHMe32-22FMeHHMe32-23MeMeMeMeMe32-24MeMeMeMeMe42-25FMeMeMeMe32-26MeMeMeMeEt32-27MeMeMeEtEt3
化合物編號(hào) R1R2R3R5R6n2-28MeMeHMeMe32-29MeMeHMeMe42-30MeMeMeHH32-31MeMeMeHH42-32MeMeHHH32-33MeMeHHH4表3化合物編 R1R2R3R5R6R7R83-1MeMeMeHHMeH3-2MeMeMeHHHMe3-3MeMeMeHHEtH3-4MeMeMeHHEtEt3-5MeMeMeHHiPrH3-6MeMeMeHHHiPr3-7MeMeMeHMeMeH3-8MeMeMeMeMeMeH3-9MeMeMeHMeMeMe3-10MeMeMeHMeEtH
化合物編號(hào) R1R2R3R5R6R7R83-11 Me Me Me H H -C3H6-3-12 Me Me Me H H -C4H8-3-13MeMeHHHMeH3-14HMeMeHHMeH3-15HHHHHMeH3-16HMeHHHMeH3-17HEtHHHMeH3-18EtMeHHHMeH3-19EtMeMeHHMeH3-20HMeEtHHMeH3-21MeMeEtHHMeH3-22MeMeMeHHHEt3-23MeMeMeHHMeEt在上表所列出的化合物中，下列為優(yōu)選化合物，其化合物編號(hào)為1-1，1-2，1-3，1-4，1-5，1-7，2-1，2-2，2-5，2-7，2-23，2-24，2-28，2-30，2-31，2-32，3-1，3-2，3-5，3-7，3-8和3-11，下列化合物更優(yōu)選化合物編號(hào)為1-1，1-2，1-4，1-5，1-7，2-1，2-23，2-30，3-1，3-5，3-8和3-11。
最優(yōu)選的化合物編號(hào)為1-4.即3，4，8-三甲基-7-(2-嗎啉基)甲氧基香豆素;
1-5.即3，4-二甲基-7-(2-嗎啉基)甲氧基香豆素;
1-7.即3，4，8-三甲基-7-(4-甲基-2-嗎啉基)甲氧基香豆素;
2-23.即7-(3-N，N-二甲基氨基丙氧基)-3，4，8-三甲基香豆素;
2-30.即7-(3-氨基丙氧基)-3，4，8-三甲基香豆素;和3-1.即7-(3-氨基丁氧基)-3，4，8-三甲基香豆素。
上述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽也是優(yōu)選的，特別是其鹽酸鹽和富馬酸鹽。
本發(fā)明的化合物可以通過多種本技術(shù)領(lǐng)域中已知的制備這類化合物的方法來制備。例如，一般地講，化合物通過下述步驟制備(a)將式(Ⅳ)的化合物 (其中R1，R2和R3的定義如上)
與式(Ⅴ)化合物反應(yīng)Y-(CH2)m-A′(Ⅴ)(其中m的定義見上;Y代表鹵素，磺酰氧基或羥基;A′代表式(Ⅱ′)或(Ⅲ′)的基團(tuán)) (其中，R5，R7和R8的定義如上;R4′代表氨基保護(hù)基或具有1至4個(gè)碳原子的烷基，該烷基可以是未取代的或至少有一個(gè)取代基，該取代基選自于具有6至10個(gè)碳原子的芳基中的基團(tuán)，所說的芳基可以是未取代的或至少有一個(gè)取代基，該取代基選自于取代基(a)(定義如上)中的基團(tuán);R6′代表氨基保護(hù)基或具有1至4個(gè)碳原子的烷基);并且，如果需要，可進(jìn)行步驟(b)或(c)中任一步反應(yīng)(b)當(dāng)A′代表上述式(Ⅱ′)基團(tuán)和R4′代表氨基保護(hù)基或者代表所述式(Ⅲ′)基團(tuán)和R6′代表氨基保護(hù)基時(shí)，移去氨基保護(hù)基;
(c)當(dāng)產(chǎn)物化合物中R5和R6中的一個(gè)或兩個(gè)代表氫原子時(shí)，將氫原子烷基化，轉(zhuǎn)變成含1至4個(gè)碳原子的烷基;并且，將產(chǎn)物選擇性成鹽。
本發(fā)明的優(yōu)選方法可更詳細(xì)地由下列反應(yīng)圖式說明
反應(yīng)圖式A
反應(yīng)圖式B
反應(yīng)圖式C
反應(yīng)圖式D
反應(yīng)圖式E
上面結(jié)構(gòu)式中，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，m和R6′的定義如上;R4″代表含1至4個(gè)碳原子的烷基，所述烷基可以是未取代的或至少有一個(gè)取代基，該取代基選自于含6至10個(gè)碳原子的芳基中的基團(tuán)，這里所述的芳基是未取代的或至少含一個(gè)取代基，所述取代基選自于基團(tuán)(a)，(定義如上)中的基團(tuán);R4′′′代表氨基保護(hù)基;R6″代表烷基;R6a代表氨基保護(hù)基;X表示鹵素原子或磺酰氧基。
X或Y表示的鹵原子的實(shí)例包括氯，溴和碘原子。X或Y表示磺酰氧基的實(shí)例包括烷基磺酰氧基，如甲磺酰氧基和乙磺酰氧基;芳基磺酰氧基，如苯磺酰氧基，4-甲基苯磺酰氧基和4-硝基苯磺酰氧基。
對(duì)上述反應(yīng)中所用的氨基保護(hù)基的性質(zhì)沒有特別限制，因?yàn)樵摶鶊F(tuán)在反應(yīng)過程中被脫去因之對(duì)最終產(chǎn)物沒有影響。因此，能夠保護(hù)氨基避免在反應(yīng)中產(chǎn)生不良反應(yīng)的各種保護(hù)基都可以使用。反應(yīng)中可能使用的氨基保護(hù)基實(shí)例包括芳烷基，如芐基，對(duì)-甲氧基芐基和三苯甲基;三烷基甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基;?；?，如甲?；阴；腿阴；?烷氧羰基和芳烷氧羰基，如芐氧羰基，對(duì)-硝基芐氧羰基，甲氧羰基，乙氧羰基和叔丁氧羰基。在這些基團(tuán)中，特別優(yōu)選?；?，烷氧羰基和芳烷氧羰基。
對(duì)應(yīng)于反應(yīng)圖式A、B、C和D中的步驟A1，B1，C1和D1，基本上為同類反應(yīng)，即在堿和惰性溶劑存在下，式(Ⅳ)的羥基化合物分別與式(Ⅵ)，(Ⅶ)，(Ⅸ)或(Ⅸa)的鹵化物或磺酸酯反應(yīng)。
對(duì)所用的溶劑性質(zhì)沒有特別限制，但必須以對(duì)反應(yīng)或所用的試劑沒有不利影響為條件。合適溶劑的例子包括烴類，特別是芳香烴，如苯或甲苯;醚，如四氫呋喃和二噁烷;酮，如丙酮和甲基乙基酮;醇，如甲醇，乙醇和叔丁醇;酰胺，如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺和N-甲基-2-吡咯烷酮;和亞砜，如二甲亞砜，在這些溶劑中，優(yōu)選酮和酰胺。
對(duì)所用的堿的性質(zhì)同樣沒有特別限制，在這類反應(yīng)中常用的任何堿都可以在這里同樣使用，但必須以對(duì)分子的任何其它部分沒有不利影響為條件。這類堿的例子包括堿金屬氫化物，如氫化鋰和氫化鈉;堿金屬醇化物，如甲醇鈉，乙醇鈉和叔丁醇鉀;堿金屬碳酸鹽，如碳酸鈉和碳酸鉀;堿金屬碳酸氫鹽，如碳酸氫鈉和碳酸氫鉀。在這些堿中，優(yōu)選堿金屬氫化物和堿金屬碳酸鹽。
反應(yīng)可以在較大溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，精確的反應(yīng)溫度不是本發(fā)明的關(guān)鍵。通常，我們發(fā)現(xiàn)反應(yīng)在0°到120℃(更優(yōu)選20°至80℃)溫度內(nèi)容易進(jìn)行。反應(yīng)所需時(shí)間范圍也很寬，這依賴多種因素，特別是反應(yīng)溫度和試劑性質(zhì)。然而，如果反應(yīng)是在上述最佳條件下進(jìn)行，1至24小時(shí)通常就足夠了。
如果需要，所生成的式(Ⅰa′)，(Ⅷ)，(Ⅰb′)或(Ⅹ)的化合物可用本專業(yè)已知的各種合適方法從反應(yīng)混合物中分離出來。例如，可通過下列步驟分離用有機(jī)溶劑，如乙酸乙酯萃取;用水洗滌萃取物;干燥，如用無水硫酸鈉或硫酸鎂干燥，最后蒸發(fā)溶劑。如果必要，化合物可以用各種常規(guī)技術(shù)進(jìn)一步純化，如重結(jié)晶或各種色譜技術(shù)，主要是柱色譜或制備薄層色譜?；蛘?，化合物可以不經(jīng)過任何特定的中間體的純化直接用在任何以后的步驟中。
這步反應(yīng)中所用的式(Ⅳ)的原料化合物或者為己知化合物，或者能用已知方法很容易地被制得。例如，用Journal of Organic Chemistry 27，3703(1962)中所述的方法。
在步驟B2和D2中，如果需要，氨基保護(hù)基可以被脫除。脫除反應(yīng)可以用本領(lǐng)域中任何已知的方法來進(jìn)行，正如本技術(shù)領(lǐng)域的人員所公認(rèn)的，所用的準(zhǔn)確的方法依賴于所除去的保護(hù)基性質(zhì)。例如，芳烷基和芳烷氧羰基，如芐基和芐氧羰基可用鈀催化劑催化還原除去;三苯甲基，三烷基甲硅烷基(如三甲基甲硅烷基)和叔丁氧羰基可以用酸除去，如乙酸水溶液，鹽酸-二噁烷或鹽酸-乙酸乙酯;酰基(如甲?；?，乙?；腿阴；?，烷氧羰基和芳烷氧羰基(如芐氧羰基)可以用堿除去，如甲醇鈉，乙醇鈉，氫氧化鈉或氫氧化鉀;三烷基甲硅烷基，如叔丁基二甲基甲硅烷基，可用能夠產(chǎn)生氟離子的化合物除去。
對(duì)這些脫保護(hù)基反應(yīng)中所用的溶劑性質(zhì)沒有特別限制，但必須以對(duì)反應(yīng)或所用的試劑沒有不利影響為條件。合適的溶劑的例子包括水;醇，如甲醇和乙醇;低級(jí)脂肪酸，如乙酸;醚，如四氫呋喃和二噁烷;酯，如乙酸乙酯;鹵代烴，特別是鹵代脂肪烴，如二氯甲烷。反應(yīng)可在很寬的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，精確的反應(yīng)溫度不是本發(fā)明的關(guān)鍵。通常我們發(fā)現(xiàn)反應(yīng)在0℃至100℃(最好從室溫至80℃)溫度內(nèi)方便地完成。反應(yīng)所需時(shí)間范圍也很寬，這依賴多種因素，特別是反應(yīng)溫度和試劑性質(zhì)。并且，如果反應(yīng)是在上述的最佳條件下進(jìn)行，通常反應(yīng)時(shí)間為30分至24小時(shí)(最好為1至16小時(shí))已足夠。
反應(yīng)完成后，處于有機(jī)溶劑，如乙酸乙酯或乙醚中的反應(yīng)產(chǎn)物可以通過加入酸，如鹽酸，以式(Ⅰ)化合物的鹽的形式分離出來?；蛘?，反應(yīng)產(chǎn)物的分離可以通過先將反應(yīng)溶液堿化，然后用有機(jī)溶劑，如乙酸乙酯萃取式(Ⅰ)的游離化合物來實(shí)現(xiàn)。如果必要，反應(yīng)產(chǎn)物可以經(jīng)過各種常規(guī)技術(shù)進(jìn)一步純化，如重結(jié)晶或各種色譜技術(shù)，特別是柱色譜或制備薄層色譜。
在反應(yīng)圖式E的步驟E1中，在脫水劑存在下，式(Ⅳ)的羥基化合物與式(Ⅺ)的α-氨基-ω-羥基化合物反應(yīng)。反應(yīng)通常最好在溶劑存在下進(jìn)行。對(duì)所用的溶劑性質(zhì)沒有特別限制，但必須以對(duì)反應(yīng)或所用試劑沒有不利影響為條件。合適的溶劑的例子包括烴類，特別是芳香烴，如苯和甲苯;鹵代烴，特別是鹵代脂肪烴，如二氯甲烷和1，2-二氯乙烷;酮，如丙酮和甲基乙基酮;酰胺，特別是脂肪酸酰胺，如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺和N-甲基-2-吡咯烷酮;在這些化合物中，優(yōu)選鹵代烴和酰胺。
反應(yīng)可以在一寬的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，精確的反應(yīng)溫度不是本發(fā)明的關(guān)鍵。通常，我們發(fā)現(xiàn)反應(yīng)在0°至60℃，(最好在10℃至30℃)溫度內(nèi)能方便地進(jìn)行。反應(yīng)所需時(shí)間范圍也很寬，這依賴多種因素，特別是反應(yīng)溫度和試劑性質(zhì)。但是，如果反應(yīng)在上述最佳條件下進(jìn)行，通常反應(yīng)時(shí)間為1至24小時(shí)已足夠。
當(dāng)R6′代表氨基保護(hù)基時(shí)，可以通過如上所述的與步驟B2和D2的常規(guī)反應(yīng)除去。
所要產(chǎn)物可以通過常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中回收得到。例如，通過簡(jiǎn)單濃縮反應(yīng)混合物的方法。如果必要，所得到的化合物可通過各種常規(guī)技術(shù)進(jìn)一步純化，如重結(jié)晶或各種色譜方法，主要是柱色譜或制備薄層色譜。
如前所述，由于式(Ⅰa)化合物中的2-嗎啉基甲氧基中不對(duì)稱碳原子存在或由于式(Ⅰb)化合物中當(dāng)R7和/或R8表示烷基時(shí)有不對(duì)稱碳原子存在，因此本發(fā)明的化合物可以以各種光學(xué)異構(gòu)體形式存在。當(dāng)?shù)玫降谋景l(fā)明化合物為光學(xué)異構(gòu)體的混合物時(shí)，可通過將具有光學(xué)活性的式(Ⅵ)，(Ⅶ)或(Ⅸ)的化合物在步驟A1，B1或C1中與式(Ⅳ)化合物反應(yīng)進(jìn)行旋光拆分，或者將式(Ⅰ)化合物與具有光學(xué)活性的酸，特別是磺酸或羧酸如L-或D-樟腦磺酸，L-或D-酒石酸，L-或D-乳酸或被?；腖-或D-氨基酸反應(yīng)轉(zhuǎn)變成鹽之后，再進(jìn)行旋光拆分。
通過常規(guī)方法，式(Ⅰ)化合物與酸作用可轉(zhuǎn)變成其藥物上可接受的相應(yīng)鹽。例如，將式(Ⅰ)化合物溶于有機(jī)溶劑中，如乙酸乙酯或二氯甲烷，加入等摩爾量的或過量的酸，如鹽酸-二噁烷，然后蒸發(fā)溶劑，通過在有機(jī)溶劑如乙醚，或二異丙醚中結(jié)晶或固化，能以其鹽的形式得到所生成的式(Ⅰ)化合物。
在式(Ⅰb)化合物中，R5和R6中的一個(gè)表示氫，另一個(gè)代表烷基的化合物可由其相應(yīng)的R5和R6都代表氫的化合物，即式(Ⅰc)化合物 (其中R1，R2，R3，R7，R8和m的定義如上)通過烷基化制備。適宜的烷基化方法包括將式R9R10C＝0(Ⅻ)的羰基化合物，(其中R9和R10相同或不同，并各自代表氫或含1至3個(gè)碳原子的烷基)進(jìn)行還原反應(yīng)，然后用式R6″-X(XIII)的化合物(其中R6″和Ⅹ的定義見上)，進(jìn)行烷基化反應(yīng)。
在還原烷基化反應(yīng)中，式(Ⅰc)的氨基烷氧基香豆素衍生物與式(Ⅻ)的羰基化合物反應(yīng)得到席夫堿，然后用還原劑(如氰基氫硼化鈉)還原該西佛堿或在氫氣氣氛中，在還原催化劑，如阮內(nèi)鎳或鉑存在下，催化還原席夫堿，最好所有反應(yīng)一步完成。因此，反應(yīng)最好在合適的溶劑中(如醇，例如甲醇或乙醇)，并在用于催化還原的氫氣(最好為一大氣壓或超過大氣壓力，例如從1至5個(gè)大氣壓力)存在下，或在還原劑存在下進(jìn)行反應(yīng)。可以在一寬的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，選擇精確的反應(yīng)溫度不是本發(fā)明的關(guān)鍵。通常，我們發(fā)現(xiàn)反應(yīng)在0℃至50℃(最好從0℃至室溫)的溫度范圍內(nèi)能方便地進(jìn)行。反應(yīng)所需時(shí)間范圍也很寬，這依賴多種因素，特別是反應(yīng)溫度和試劑性質(zhì)。但是，在大多數(shù)情況下，反應(yīng)常常只需30分鐘到24小時(shí)。
反應(yīng)完成后，所要的式(Ⅰb′)中R5代表氫的化合物可通過多種本專業(yè)已知的常規(guī)技術(shù)中的任何一種方法從反應(yīng)混合物中分離出來。例如，當(dāng)反應(yīng)是經(jīng)過催化還原時(shí)，可通過將催化劑濾掉，然后濃縮濾液來完成;或者，當(dāng)反應(yīng)是用還原劑還原時(shí)，合適的分離方法包括減壓濃縮反應(yīng)溶液，然后用有機(jī)溶劑，如二氯甲烷或乙酸乙酯萃取殘余物。
另一方面，烷基化反應(yīng)包括式(Ⅰc)化合物與式R6″-Ⅹ化合物(XIII)反應(yīng)。(其中R6″和Ⅹ的定義見上)，例如是烷基鹵化物或烷基磺酸酯。該反應(yīng)最好在惰性溶劑或堿存在下進(jìn)行;反應(yīng)條件類似于式(Ⅳ)化合物與式(Ⅺ)或(Ⅺa)化合物反應(yīng)所用的條件。為了得到式(Ⅰb)中R5和R6中只有一個(gè)代表烷基和另一個(gè)代表氫原子的化合物，每當(dāng)量式(Ⅰc)化合物和大約1當(dāng)量的式(XIII)化合物反應(yīng)比較有利，或者，無論如何要少于2個(gè)當(dāng)量;如果每當(dāng)量式(Ⅰc)化合物與2或更多當(dāng)量的式(XIII)化合物反應(yīng)，產(chǎn)物主要是式(Ⅰb)中R5和R6都代表烷基的化合物。
本發(fā)明的化合物具有抑制能引起腦貧血的血液粘稠性增加的功能，也具有有效的抗利血平活性。因此，本發(fā)明的化合物因其單胺激活效果和微循環(huán)改善效果，預(yù)料能夠改善大腦代謝和大腦血液循環(huán)。
在下列實(shí)驗(yàn)中，本發(fā)明的化合物編號(hào)與以后制備這些化合物的實(shí)例中的化合物編號(hào)相同。
(1)抗利血平效果所用的試驗(yàn)動(dòng)物為生長(zhǎng)了4周的雄性ddy小鼠，每個(gè)重22-27g。將動(dòng)物分成兩組，每組3只。將試驗(yàn)化合物溶解或懸浮于生理鹽水溶液，0.5%CMC(羧甲基纖維素)溶液或1%二甲亞砜溶液中，其中一組(治療組)中每只小鼠口服100mg/Kg試驗(yàn)化合物溶液。另一組的小鼠僅服用沒有活性化合物的溶劑(對(duì)照組)。緊接著，給每只小鼠皮下注射2mg/Kg利血平。90分鐘后，測(cè)定眼瞼關(guān)閉的程度(下垂度)。為便于計(jì)算結(jié)果，沒有下垂的正常小鼠得分記作0，下垂1/3至1/2的小鼠記作1，下垂2/3至眼睛略微睜開的小鼠記作2，眼瞼完全關(guān)閉的小鼠記作3，測(cè)試樣品的利血平抑制率用下列方程式計(jì)算。
利血平抑制率(%)＝ ([對(duì)照組得分]-[治療組得分])/([對(duì)照組得分]) ×100結(jié)果見表4表4試驗(yàn)化合物利血平抑制率(%)實(shí)例1化合物86實(shí)例2化合物100實(shí)例3化合物100實(shí)例4化合物100實(shí)例8化合物100實(shí)例9化合物71實(shí)例10化合物77實(shí)例11化合物100實(shí)例15化合物100實(shí)例16化合物100實(shí)例17化合物100實(shí)例18化合物100實(shí)例19化合物100實(shí)例22化合物100實(shí)例23化合物100
試驗(yàn)化合物利血平抑制率(%)實(shí)例25化合物100實(shí)例26化合物100實(shí)例27化合物100實(shí)例28化合物100實(shí)例29化合物100實(shí)例30化合物100]例31化合物100實(shí)例32化合物100實(shí)例33化合物100實(shí)例34化合物100實(shí)例35化合物100實(shí)例36化合物100實(shí)例37化合物100實(shí)例40化合物100實(shí)例41化合物100實(shí)例41化合物100實(shí)例43化合物100
(2)對(duì)引起腦貧血的血液粘性增加的抑制效果將Wistar種的成熟雄性鼠分成兩組，每組6只。將試驗(yàn)樣品溶解或懸浮在生理鹽水溶液或0.5%CMC溶液中。其中一組(治療組)中的每只老鼠口服100mg/Kg樣品。另一組中老鼠僅服用不含任何活性化合物的溶劑(對(duì)照組)。服完之后，立即對(duì)每只老鼠腹膜內(nèi)給40mg/Kg的戊巴比妥，使其麻醉。將老鼠仰臥。從老鼠一側(cè)的頸靜脈中抽取0.6ml血樣品，使用血液粘度計(jì)(Biorheo-lyzer，Tokyo Keiki)，在剪切速率為37.5/秒，75/秒，150/秒和375/秒下測(cè)量血液粘性。綁扎小鼠兩側(cè)的主頸動(dòng)脈1小時(shí)，造成局部腦缺血，再?gòu)牧硪粋?cè)頸靜脈中，抽取0.5ml血液，用與上述相同的方法測(cè)量血液粘性。在每個(gè)剪切速率下，試驗(yàn)藥物對(duì)血液粘性增加的抑制率按下述方程計(jì)算。
用本發(fā)明的一些化合物和已知化合物吲哚噁嗪鹽酸鹽(Indelo-xazine hydrochloride)進(jìn)行了試驗(yàn)。
血液粘性增加的抑制率(%)＝ 結(jié)果見表5。
表5試驗(yàn)化合物血液粘度增加抑制率(%)剪切速率/秒37.575150375例1化合物57475979例2化合物57423519例3化合物65637671例4化合物8083100100例8化合物727081100例15化合物1007997100例16化合物97757995例17化合物78677480例18化合物69557191例22化合物66615575例29化合物96889098例31化合物67608284例34化合物767986100例36化合物62585397例37化合物778577100例41化合物68574771例43化合物72536483(吲哚噻嗪)鹽酸鹽55475279(對(duì)照藥)
以上給出的結(jié)果說明式(Ⅰ)化合物及其藥物上可接受的鹽可用于改善腦血液循環(huán)和代謝。為此目的，它們可以適合于所傾向給藥途徑的形式口服或非腸道給藥。例如，口服時(shí)，可用如粉末，顆粒，片劑或膠囊等制劑，非腸道給藥時(shí)，象針劑，栓劑和膏劑等形式將是合適的。化合物本身可單獨(dú)使用或與其它合適的藥理上可接受的載體，賦形劑或稀釋劑混合使用。合適的劑量依賴于所處理的病人的失調(diào)程度，年齡，狀況和病人的體重而變，且隨給藥的方式而變;然而，如果化合物是口服的，每天的劑量從1至1，000mg，從1至100mg是優(yōu)選的;如果化合物被靜脈注射，劑量從0.1至100mg，從0.5至30mg是優(yōu)選的。根據(jù)癥狀，化合物可每天給藥一次或分為1至3次給藥。
本發(fā)明可通過下述實(shí)施例進(jìn)一步說明，這些例子說明了本發(fā)明特定化合物的制備。隨后的預(yù)備例說明了這些例子中所用特定原料的制備，最后的配方例說明了本發(fā)明的組合物。
實(shí)施例17-(2-嗎啉基)甲氧基香豆素1(a)7-(4-叔丁氧羰基-2-嗎啉基)甲氧基香豆素1.6g碳酸鉀加到25ml含有0.32g7-羥基香豆素和0.80g4-叔丁氧羰基-2-[(4-硝基苯基磺酰氧基)甲基]嗎啉(如預(yù)備例2所述制備)的丙酮溶液中。反應(yīng)混合物在加熱回流下攪拌16小時(shí)。然后減壓蒸去丙酮。殘?jiān)靡宜嵋阴ヌ崛?，提取液用水洗，然后用無水硫酸鎂干燥，再除去溶劑，得到標(biāo)題化合物晶體。這些晶體用硅膠柱層析純化，用1∶4體積比的乙酸乙酯和二氯甲烷混合物作淋洗劑，給出0.62g標(biāo)題化合物晶體，熔點(diǎn)146℃。
核磁共振譜(CDCl3)，δppm1.46(9H，單峰);
2.5-4.3(9H，多重峰);
6.25(1H，雙峰，J＝9Hz);
6.8-7.0(2H，多重峰);
7.42(1H，雙峰，J＝9Hz);
7.68(1H，雙峰，J＝9Hz)。
1(b)7-(2-嗎啉基)甲氧基香豆素鹽酸鹽0.62g7-(4-叔丁氧羰基-2-嗎啉基)甲氧基香豆素[如上述步驟(a)制備]和1.5ml4N的氯化氫于二噁烷中的溶液的混合物于室溫下攪拌2小時(shí)。然后將反應(yīng)液減壓蒸發(fā)濃縮，再加入乙酸乙酯。標(biāo)題化合物的鹽酸鹽成晶體析出。熔點(diǎn)185-187℃;過濾收集晶體，給出0.53g標(biāo)題化合物。
核磁共振譜(六氘代二甲亞砜)，δppm2.6-4.4(9H，多重峰);
6.27(1H，雙峰，J＝9Hz);
6.88-7.02(2H，多重峰);
7.66(1H，雙峰，J＝9Hz);
8.02(1H，雙峰，J＝9Hz);
9.95(2H，寬單峰)。
實(shí)施例24-甲基-7-(2-嗎啉基)甲氧基香豆素
2(a)7-(4-叔丁氧羰基-2-嗎啉基)甲氧基-4-甲基香豆素0.35g7-羥基-4-甲基香豆素，0.80g4-叔丁氧羰基-2-〔(4-硝基苯基磺酰氧基)甲基〕嗎啉(如預(yù)備例2所述制備)和1.6g碳酸鉀被加到19ml甲基乙基酮中，反應(yīng)混合物在加熱回流下攪拌23小時(shí)。減壓蒸發(fā)濃縮。將乙酸乙酯和水加到所得殘余物中。將乙酸乙酯層分出，水洗并用無水硫酸鎂干燥，然后減壓蒸去溶劑，殘余物用硅膠柱層析純化，用1∶5體積比的乙酸乙酯和二氯甲烷混合物作淋洗劑，得0.75g標(biāo)題化合物的晶體，熔點(diǎn)124-126℃。
核磁共振譜(CDCl3)，δppm1.48(9H，單峰);
2.37(3H，單峰);
2.5-7.3(9H，多重峰);
6.12(1H，寬單峰);
6.8-7.0(2H，多重峰);
7.52(1H，寬雙峰，J＝9Hz)。
2(b)4-甲基-7-(2-嗎啉基)甲氧基香豆素鹽酸鹽0.70g7-(4-叔丁氧羰基-2-嗎啉基)-甲氧基-4-香豆素[如上面步驟(a)所述制備]用與例1(b)所述相似的過程處理，給出0.61g標(biāo)題化合物的晶狀鹽酸鹽，為吸濕性晶體，熔點(diǎn)169-171℃。
核磁共振譜(六氘代二甲亞砜)，δppm
2.39(3H，單峰);
2.7-4.3(9H，多重峰);
6.21(1H，寬單峰);
6.9-7.1(2H，多重峰);
7.72(1H，雙峰，J＝10Hz);
9.92(2H，寬單峰)。
實(shí)施例34，8-二甲基-7-(2-嗎啉基)甲氧基香豆素3(a)7-(4-叔丁氧羰基-2-嗎啉基)甲氧基-4，8-二甲基香豆素重復(fù)與例2(a)所述相似的過程，不同點(diǎn)只是使用0.57g7-羥基-4，8-二甲基香豆素和0.74g4-叔丁氧羰基-2-〔(4-硝基苯磺酰氧)甲基〕嗎啉(如預(yù)備例2所述制備)，給出0.84g標(biāo)題化合物晶體，熔點(diǎn)145-147℃。
核磁共振譜(CDCl3)，δppm1.46(9H，單峰);
2.26(3H，單峰);
2.34(3H，寬單峰);
2.5-4.3(9H，多重峰);
6.08(1H，寬單峰);
6.81(1H，雙峰，J＝9Hz);
7.40(1H，雙峰，J＝9Hz)。
3(b)4，8-二甲基-7-(2-嗎啉基)甲氧基香豆素鹽酸鹽重復(fù)與例1(b)所述相似的過程，不同點(diǎn)只是用0.84g7-(4-叔丁氧羰基-2-嗎啉基)甲氧基-4，8-二甲基香豆素，給出0.75g晶狀鹽酸鹽形式的標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)256-259℃。
核磁共振譜(六氘代二甲亞砜)，δppm2.17(3H，單峰);
2.36(3H，寬單峰);
2.7-4.3(9H，多重峰);
6.17(1H，寬單峰);
7.00(1H，雙峰，J＝9Hz);
7.56(1H，雙峰，J＝9Hz);
9.80(2H，寬單峰)。
實(shí)施例43，4，8-三甲基-7-(2-嗎啉基)甲氧基香豆素4(a)7-(4-叔丁氧羰基-2-嗎啉基)甲氧基-3，4，8-三甲基香豆素4.84g7-羥基-3，4，8-三甲基香豆素，9.6g4-叔丁氧羰基-2-〔(4-硝基苯磺酰氧基)甲基〕嗎啉(如預(yù)備例2所述制備)和12g碳酸鉀混合于200ml二甲基甲酰胺中，并將混合物在60℃攪拌8小時(shí)。然后往混合物中加入乙酸乙酯和水，將乙酸乙酯層分出，水洗并用無水硫酸鎂干燥，再減壓蒸去溶劑，給出標(biāo)題化合物晶體。這些晶體分別用小量乙酸乙酯和乙醚洗滌，然后過濾收集。給出7.35g標(biāo)題化合物晶體，熔點(diǎn)124-126℃。
核磁共振譜(CDCl3)，δppm1.51(9H，單峰);
2.10(3H，單峰);
2.25(6H，單峰);
2.5-4.3(9H，多重峰);
6.71(1H，雙峰，J＝9Hz);
7.27(1H，雙峰，J＝9Hz)。
4(b)3，4，8-三甲基-7-(2-嗎啉基)甲氧基香豆素鹽酸鹽40ml4N的氯化氫于乙酸乙酯中的溶液加到6.87g7-(4-叔丁氧羰基-2-嗎啉基)甲氧基-3，4，8-三甲基香豆素〔如上面步驟(a)所述制備〕中。反應(yīng)混合物于室溫下攪拌1小時(shí)，然后減壓蒸餾除去乙酸乙酯。往殘?jiān)屑尤胍颐眩^濾得到日頭鹽酸鹽形式的標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)247-250℃。從乙醇重結(jié)晶后產(chǎn)量5.53g。
核磁共振譜(六氘代二甲亞砜)，δppm2.05(3H，單峰);
2.18(3H，單峰);
2.32(3H，單峰);
2.7-4.3(9H，多重峰);
7.03(1H，雙峰，J＝9Hz);
7.61(1H，雙峰，J＝9Hz);
9.8(2H，寬單峰)。
實(shí)施例53-異丙基-4，8-二甲基-7-(2-嗎啉基)甲氧基香豆素5(a)7-(4-叔丁氧羰基-2-嗎啉基)甲氧基-3-異丙基-4，8-二甲基香豆素重復(fù)與例4(a)相似的過程，不同點(diǎn)只是用0.93g3-異丙基-7-羥基-3，8-二甲基香豆素和1.60g4-叔丁氧羰基-2-〔(4-硝基苯磺酰氧基)甲基〕嗎啉(如預(yù)備例2所述制備)。給出1.20g標(biāo)題化合物晶體，熔點(diǎn)106-108℃。核磁共振譜(CDCl3)，δppm1.33(6H，雙峰，J＝8Hz);
1.46(9H，單峰);
2.27(3H，單峰);
2.36(3H，單峰);
2.5-4.3(10H，多重峰);
6.78(1H，雙峰，J＝9.5Hz);
7.41(1H，雙峰，J＝9.5Hz)。
5(b)3-異丙基-4，8-二甲基-7-(2-嗎啉基)甲氧基香豆素富馬酸鹽重復(fù)與例4(b)所述相似的過程，不同點(diǎn)只是使1.1g7-(4-丁氧羰基-2-嗎啉基)甲氧基-3-異丙基-4，8-二甲基香豆素〔如上面步驟(a)所述制備〕，反應(yīng)后，將反應(yīng)溶液減壓蒸發(fā)濃縮。將殘?jiān)苡谒校a(chǎn)生的水溶液用乙醚洗滌;加入足夠的碳酸鉀使溶液呈堿性。將標(biāo)題化合物分出并用乙酸乙酯提取。再將氯化鈉加到剩余的水層進(jìn)行鹽析，保留在水層中的標(biāo)題化合物用乙酸乙酯提取。將兩次乙酸乙酯提取液合并再用無水硫酸鎂干燥。將溶劑蒸去，給出0.86g膠狀標(biāo)題化合物。此膠狀物溶于約3ml乙酸乙酯，并將5ml含280mg富馬酸的甲醇加到所產(chǎn)生的溶液中。標(biāo)題化合物以其富馬酸鹽的晶體形式被分離出，在加入乙醚之后，過濾收集分離的化合物得到0.98g標(biāo)題化合物晶體，熔點(diǎn)188℃。
核磁共振譜(六氘代二甲亞砜)，δppm1.25(6H，雙峰，J＝6.5Hz);
2.17(3H，單峰);
2.37(3H，單峰);
2.7-4.2(10H，多重峰);
5.40(3H，寬單峰);
6.52(2H，單峰);
7.00(1H，雙峰，J＝9.5Hz);
7.62(1H，雙峰，J＝9.5Hz)。
實(shí)施例66-氯-3，4-二甲基-7-(2-嗎啉基)甲氧基香豆素6(a)7-(4-叔丁氧羰基-2-嗎啉基)甲氧基-6-氯-3，4-二甲基香豆素重復(fù)與例4(a)相似的過程，不同點(diǎn)只是使用0.85g6-氯-7-羥基-3，4-二甲基香豆素和1.60g4-叔丁氧羰基-2-〔(4-硝基苯磺酰氧)甲基〕嗎啉(如預(yù)備例2所述制備)。給出1.16g標(biāo)題化合物晶體，熔點(diǎn)164℃。
核磁共振譜(CDCl3)，δppm1.45(9H，單峰);
2.15(3H，單峰);
2.30(3H，單峰);
2.7-4.3(9H，多重峰);
6.82(1H，單峰);
7.54(1H，單峰)。
6(b)6-氯-3，4-二甲基-7-(2-嗎啉基)甲氧基香豆素鹽酸鹽重復(fù)與例4(b)所述相似的過程，不同點(diǎn)只是使用1.00g7-(4-叔丁氧羰基-2-嗎啉基)甲氧基-6-氯-3，4-二甲基香豆素〔如上述步驟(a)制備〕，給出0.88g晶體鹽酸鹽形式的標(biāo)題化合物。該化合物從250℃逐漸分解，于278℃熔化(伴隨分解)。
核磁共振譜(六氘代二甲亞砜)，δppm2.06(3H，單峰);
2.32(3H，單峰);
2.7-4.3(9H，多重峰);
7.15(1H，單峰);
7.76(1H，單峰);
9.80(2H，寬單峰)。
實(shí)施例77-(2-嗎啉基)甲氧基-4-丙基香豆素7(a)7-(4-叔丁氧羰基-2-嗎啉基)甲氧基-4-丙基香豆素重復(fù)與例4(a)所述相似的過程，不同點(diǎn)只是使用0.50g7-羥基-4-丙基香豆素和0.91g4-叔丁氧羰基-2-〔(4-甲基苯磺酰氧)甲基〕嗎啉(如預(yù)備例1所述制備)，給出0.89g膠狀標(biāo)題化合物。
7(b)7-(2-嗎啉基)甲氧基-4-丙基香豆素馬來酸鹽重復(fù)與例5(b)相似的過程，不同點(diǎn)只是使用0.89g7-(4-叔丁氧羰基-2-嗎啉基)甲氧基-4-丙基香豆素〔如上面步驟(a)所述制備〕。給出0.64g膠狀游離胺形式的標(biāo)題化合物。此游離胺與0.24g馬來酸反應(yīng)轉(zhuǎn)化成晶狀馬來酸鹽，產(chǎn)生0.86g馬來酸鹽，熔點(diǎn)170-171℃。
核磁共振譜(六氘代二甲亞砜)，δppm1.00(3H，三重峰，J＝6.5Hz);
1.66(2H，多重峰);
2.7-4.3(11H，多重峰);
6.10(2H，單峰);
6.12(1H，寬單峰);
6.9-7.1(2H，多重峰);
7.74(1H，雙峰，J＝9Hz)。
實(shí)施例87-(3-N-甲基氨基丙氧基)-3，4，8-三甲基香豆素鹽酸鹽8(a)7-〔3-(N-叔丁氧羰基-N-甲基氨基)丙氧基〕-3，4，8-三甲基香豆素將9g碳酸鉀加到50ml含有3.0g7-羥基-3，4，8-三甲基香豆素和6.73g3-(N-叔丁氧羰基-N-甲基氨基)丙基對(duì)甲苯磺酸酯的二甲基甲酰胺溶液中。反應(yīng)混合物在65℃攪拌5小時(shí)，再加入乙酸乙酯和水。將乙酸乙酯層分出并用無水硫酸鎂干燥，然后減壓蒸餾除去溶劑。產(chǎn)生的晶狀剩余物用硅膠柱層析純化，用1∶9體積比的乙酸乙酯和二氯甲烷混合物作淋洗劑，得到4.04g標(biāo)題化合物晶體，熔點(diǎn)110℃。
核磁共振譜(CDCl3)，δppm1.46(9H，單峰);
1.85-2.25(2H，多重峰);
2.17(3H，單峰);
2.30(3H，單峰);
2.34(3H，單峰);
2.90(3H，單峰);
3.45(2H，三重峰，J＝7Hz);
4.06(2H，三重峰，J＝7Hz);
6.77(1H，雙峰，J＝8.5H)7.37(1H，雙峰，J＝8.5Hz)。
8(b)7-(3-N-甲基氨基丙氧基)-3，4，8-三甲基香豆素鹽酸鹽將30ml氯化氫于乙酸乙酯中的4N溶液加到3.9g7-〔3-(N-叔丁氧羰基-N-甲基氨基)丙氧基〕-3，4，8-三甲基香豆素〔如上面步驟(a)所述制備〕中，混合物在室溫下攪拌4小時(shí)。攪完后，將凝膠狀的反應(yīng)混合物減壓蒸發(fā)濃縮。將約20ml乙醇加到殘?jiān)?，產(chǎn)生的混合物加熱回流，然后冷卻。再加入40ml乙酸乙酯，過濾收集產(chǎn)生的沉淀，得到2.99g標(biāo)題化合物，它在高于215℃時(shí)軟化，在253℃熔化。
核磁共振譜(六氘代二甲亞砜)，δppm2.08(3H，單峰);
2.21(3H，單峰);
2.05-2.25(2H，多重峰);
2.36(3H，單峰);
2.59(3H，單峰);
3.08(2H，三重峰，J＝7.5Hz);
4.21(2H，三重峰，J＝7.5Hz);
7.04(1H，雙峰，J＝8.5Hz);
7.63(1H，雙峰，J＝8.5Hz)。
實(shí)施例97-(4-N-甲基氨基丁氧基)-3，4，8-三甲基香豆素鹽酸鹽9(a)7-〔4-(N-叔丁氧羰基-N-甲氨基)丁氧基〕-3，4，8-三甲基香豆素重復(fù)與例8(a)所述相似的過程，不同點(diǎn)只使用0.96g7-羥基-3，4，8-三甲基香豆素，2.19g4-(N-叔丁氧羰基-N-甲基氨基)丁基對(duì)硝基苯磺酸酯和2.6g碳酸鉀。然后將產(chǎn)品用硅膠柱層析純化，用1∶4體積比的乙酸乙酯和己烷作淋洗劑，得到1.80g標(biāo)題化合物晶體，熔點(diǎn)86℃。
核磁共振譜(CDCl3)，δppm1.48(9H，單峰);
1.65-1.95(4H，多重峰);
2.16(3H，單峰);
2.29(3H，單峰);
2.33(3H，單峰);
2.86(3H，單峰);
3.15-3.45(2H，多重峰);
3.95-4.15(2H，多重峰);
6.76(1H，雙峰，J＝8.5Hz);
7.37(1H，雙峰，J＝8.5Hz)。
9(b)7-(4-N-甲基氨基丁氧基)-3，4，8-三甲基香豆素鹽酸鹽重復(fù)與例8(b)所述相似的過程，不同點(diǎn)只是使用1.70g7-〔4-N-叔丁氧羰基-N-甲基氨基)丁氧基〕-3，4，8-三甲基香豆素〔如上面步驟(a)所述制備〕。給出1.30g標(biāo)題化合物晶體，熔點(diǎn)197℃。
核磁共振譜(六氘代二甲亞砜)，δppm1.75-1.95(4H，多重峰);
2.09(3H，單峰);
2.22(3H，單峰);
2.36(3H，單峰);
2.55(3H，單峰);
2.85-3.10(2H，多重峰);
4.00-4.20(2H，多重峰);
7.03(1H，雙峰，J＝8.5Hz);
7.59(1H，雙峰，J＝8.5Hz)。
實(shí)施例103-氯-4，8-二甲基-7-(3-N-甲基氨基丙氧基)香豆素鹽酸鹽10(a)7-〔3-(N-叔丁氧羰基-N-甲基氨基)丙氧基〕-3-氯-4，8-二甲基香豆素重復(fù)與例8(a)所述相似的過程，不同點(diǎn)只是使用0.65g3-氯-7-羥基-4，8-二甲基香豆素，1.44g3-(N-叔丁氧羰基-N-甲基氨基)丙基對(duì)甲苯磺酸酯和2.0g碳酸鉀。用硅膠柱層析純化，用1∶9體積比的乙酸乙酯和二氯甲烷混合物作淋洗劑，給出0.93g標(biāo)題化合物晶體，熔點(diǎn)161℃。
核磁共振譜(CDCl3)，δppm1.41(9H，單峰);
2.06(2H，五重峰;J＝7Hz);
2.27(3H，單峰);
2.50(3H，單峰);
2.87(3H，單峰);
3.44(2H，三重峰，J＝7Hz);
4.08(2H，三重峰，J＝8.5Hz);
6.86(1H，雙峰，J＝8.5Hz);
7.44(1H，雙峰，J＝8.5Hz)。
10(b)3-氯-4，8-二甲基-7-(3-N-甲基氨基丙氧基)香豆素鹽酸鹽重復(fù)與例8(b)所述相似的過程，不同點(diǎn)只是使用0.90g7-〔3-(N-叔丁氧羰基-N-甲基氨基)丙氧基〕-3-氯-4，8-二甲基香豆素〔如上面步驟(a)所述制備〕。給出0.73g標(biāo)題化合物晶體，它在高于245℃時(shí)軟化，在273℃熔化(伴隨變色)。
核磁共振譜(六氘代二甲亞砜)，δppm2.0-2.35(2H，多重峰);
2.21(3H，單峰);
2.54(6H，單峰);
2.95-3.2(2H，多重峰);
4.24(2H，三重峰，J＝7.5Hz);
7.10(1H，雙峰，J＝8.5Hz);
7.68(1H，雙峰，J＝8.5Hz)。
實(shí)施例113，4-二甲基-7-(4-N-甲基氨基丁氧基)香豆素鹽酸鹽11(a)7-〔4-(N-叔丁氧羰基-N-甲基氨基)丁氧基〕-3，4-二甲基香豆素重復(fù)與例8(a)所述相似的過程，不同點(diǎn)只是使用1.00g3，4-二甲基-7-羥基香豆素，2.4g4-(N-叔丁氧羰基-N-甲基氨基)丁基對(duì)硝基苯磺酸酯和2.83g碳酸鉀。用硅膠柱層析純化，用1∶2體積比的乙酸乙酯和己烷混合物作淋洗劑，給出2.06g糖漿狀標(biāo)題化合物。
核磁共振譜(CDCl3)，δppm1.44(9H，單峰);
1.65-1.85(4H，多重峰);
2.17(3H，單峰);
2.36(3H，單峰);
2.86(3H，單峰);
3.18-3.41(2H，多重峰);
3.92-4.13(2H，多重峰);
6.78-6.96(2H，多重峰);
7.42-7.60(1H，多重峰)。
11(b)3，4-二甲基-7-(4-N-甲基氨基丁氧基)香豆素鹽酸鹽重復(fù)與例8(b)所述相似的過程，不同點(diǎn)只是使用2.00g7-〔4-N-叔丁氧羰基-N-甲基氨基)丁氧基〕-3，4-二甲基香豆素〔如上面步驟(a)所述制備〕。給出1.24g標(biāo)題化合物晶體，熔點(diǎn)為196-198℃。
核磁共振譜(六氘代二甲亞砜)，δppm1.8-1.9(4H，多重峰);
2.08(3H，單峰);
2.37(3H，單峰);
2.54(3H，單峰);
2.8-3.05(2H，多重峰);
4.0-4.2(2H，多重峰);
6.85-7.05(2H，多重峰);
7.65-7.76(1H，多重峰)。
實(shí)施例127-(3-N-乙基氨基丙氧基)-3，4，8-三甲基香豆素鹽酸鹽12(a)7-〔3-(N-叔丁氧羰基-N-乙基氨基)丙氧基〕-3，4，8-三甲基香豆素重復(fù)與例8(a)相似的過程，不同點(diǎn)只是使用1.0g7-羥基-3，4，8-三甲基香豆素，2.3g3-(N-叔丁氧羰基-N-乙基氨基)丙基對(duì)甲苯磺酸酯和3.0g碳酸鉀。用硅膠柱層析純化，用1∶2體積比乙酸乙酯和己烷混合物作淋洗劑，給出1.20g標(biāo)題化合物晶體，熔點(diǎn)107℃。
核磁共振譜(CDCl3)，δppm1.11(3H，三重峰，J＝7Hz);
1.43(9H，單峰);
1.85-2.25(2H，多重峰);
2.17(3H，單峰);
2.29(3H，單峰);
2.34(3H，單峰);
3.25(2H，四重峰，J＝7Hz);
3.41(2H，三重峰，J＝7Hz);
4.06(2H，三重峰，J＝7Hz);
6.81(1H，雙峰，J＝10Hz);
7.42(1H，雙峰，J＝10Hz)。
12(b)7-(3-N-乙基氨基丙氧基)-3，4，8-三甲基香豆素鹽酸鹽重復(fù)與例8(b)所述相似的過程，不同點(diǎn)只是使用0.90g〔3-(N-叔丁氧羰基-N-乙基氨基)丙氧基〕-3，4，8-三甲基香豆素〔如上面步驟(a)所述制備〕。給出0.74g標(biāo)題化合物晶體，熔點(diǎn)245℃。
核磁共振譜(六氘代二甲亞砜)，δppm1.27(3H，三重峰，J＝7Hz);
1.9-2.4(2H，多重峰);
2.08(3H，單峰);
2.20(3H，單峰);
2.33(3H，多重峰);
2.7-3.3(4H，多重峰);
4.20(2H，三重峰，J＝6Hz);
6.98(1H，雙峰，J＝9.5Hz);
7.55(1H，雙峰，J＝9.5Hz);
9.30(2H，寬單峰)。
實(shí)施例137-(3-N-異丙基氨基丙氧基)-3，4，8-三甲基香豆素鹽酸鹽13(a)7-〔3-(N-叔丁氧羰基-N-異丙基氨基)丙氧基〕-3，4，8-三甲基香豆素將0.23ml丙酮和0.30ml乙酸加到15ml含有642mg7-(3-氨基丙氧基)-3，4，8-三甲基香豆素(如后面的例17所述制備)的甲醇溶液中。將此混合物用冰浴冷卻，再加入157mg氰基硼氫化鈉?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時(shí)，然后減壓蒸發(fā)濃縮。再加入飽和碳酸氫鈉水溶液，給出所需游離胺化合物沉淀。過濾收集此沉淀，并將其懸浮于乙酸乙酯中。然后往懸浮液中加入0.42ml三乙胺和643mg二叔丁基焦碳酸酯，并將混合物攪拌3小時(shí)。攪完后減壓蒸發(fā)濃縮。殘余物用硅膠柱層析純化，用1∶9體積比的乙酸乙酯和二氯甲烷混合物作淋洗劑，得到0.57g7-〔3-(N-叔丁氧羰基-N-異丙基氨基)丙氧基〕-3，4，8-三甲基香豆素晶體，熔點(diǎn)132℃。
核磁共振譜(CDCl3)，δppm
1.17(6H，雙峰，J＝7Hz);
1.50(9H，單峰);
1.95-2.25(2H，多重峰);
2.20(3H，單峰);
2.33(3H，單峰);
2.36(3H，單峰);
3.31(2H，雙重雙峰，J＝6和7.5Hz);
4.08(2H，三重峰，J＝7Hz);
4.0-4.8(1H，多重峰);
6.81(1H，雙峰，J＝8.5Hz);
7.42(1H，雙峰，J＝8.5Hz)。
13(b)7-(3-N-異丙基氨基丙氧基)-3，4，8-三甲基香豆素鹽酸鹽重復(fù)與例8(b)所述相似的過程，不同點(diǎn)只是使用0.52g7-〔3-(N-叔丁氧羰基-N-異丙基氨基)丙氧基〕-3，4，7-三甲基香豆素〔如上面步驟(a)所述制備〕。給出0.44g標(biāo)題化合物晶體，它在高于270℃時(shí)軟化，于286℃熔化。核磁共振譜(D2O)，δppm1.89(6H，雙峰，J＝6.5Hz);
2.19(3H，單峰);
2.05-2.4(2H，多重峰);
2.33(6H，單峰);
3.7-3.9(2H，多重峰);
4.95(1H，寬單峰);
6.78(1H，雙峰，J＝9Hz);
7.35(1H，雙峰，J＝9Hz)。
17(b)7-(3-氨基丙氧基)-3，4，8-三甲基香豆素鹽酸鹽將30ml4N的氯化氫乙酸乙酯溶液加到7-〔3-(N-叔丁氧羰基氨基)丙氧基〕-3，4，8-三甲基香豆素〔如上面步驟(a)所述制備〕于40ml乙酸乙酯的熱溶液中，混合物在室溫下攪拌4小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物真空蒸發(fā)濃縮，給出標(biāo)題化合物晶體。這一產(chǎn)品從80%(體積)的含水乙醇中重結(jié)晶，給出2.88g標(biāo)題化合物晶體，熔點(diǎn)260℃。
核磁共振譜(六氘代二甲亞砜)，δppm1.95-2.35(2H，多重峰);
2.08(3H，單峰);
2.21(3H，單峰);
2.37(3H，單峰);
2.8-3.15(2H，多重峰);
4.22(2H，三重峰，J＝6Hz);
7.03(1H，雙峰，J＝9Hz);
7.62(1H，雙峰，J＝9Hz);
8.27(3H，寬單峰)。
3.85-4.2(1H，多重峰);
4.45-4.6(2H，多重峰);
7.07(1H，雙峰，J＝8.5Hz);
7.43(1H，雙峰，J＝8.5Hz)。
實(shí)施例147-(3-N-甲基氨基丙氧基)香豆素富馬酸鹽重復(fù)與例8(a)和8(b)所述相似的過程，不同點(diǎn)只是使用1.3g7-羥基香豆素。給出2.1g極易吸潮的標(biāo)題化合物鹽酸鹽晶體。將此鹽酸鹽溶于10ml水中，產(chǎn)生的溶液通過加入飽和碳酸氫鈉水溶液中和，再用二氯甲烷提取。二氯甲烷提取液用無水硫酸鎂干燥，減壓蒸餾除去溶劑，給出1.66g膠狀相應(yīng)于標(biāo)題化合物的游離香豆素衍生物。將此膠狀物用0.83g富馬酸處理，產(chǎn)品先用乙醚再用乙酸乙酯洗滌，得到2.30g標(biāo)題化合物晶體，熔點(diǎn)108℃(伴隨軟化)。
核磁共振譜(六氘代二甲亞砜)，δppm1.9-2.35(2H，多重峰);
2.56(3H，單峰);
3.05(2H，三重峰，J＝8Hz);
4.18(2H，三重峰，J＝6Hz);
6.28(1H，雙峰，J＝9.5Hz);
6.50(2H，單峰);
6.8-7.05(2H，多重峰);
7.64(1H，雙峰，J＝9.5Hz);
3-(二甲基氨基)丙基氯化物鹽酸鹽和1.5g碳酸鉀加到30ml甲乙酮中。混合物在加熱回流下攪拌9小時(shí)，然后將反應(yīng)溶液減壓蒸發(fā)濃縮。殘留物溶于乙酸乙酯和水。將乙酸乙酯層分出并用無水硫酸鎂干燥。然后減壓蒸餾除去溶劑，分離出的晶體用乙醚洗滌，得到0.98g標(biāo)題化合物晶體，熔點(diǎn)86℃。
核磁共振譜(CDCl3)，δppm1.8-2.6(4H，多重峰);
2.16(3H，單峰);
2.27(3H，單峰);
2.30(3H，單峰);
2.33(3H，單峰);
4.09(2H，三重峰，J＝6Hz);
6.79(1H，雙峰，J＝9Hz);
7.36(1H，雙峰，J＝9Hz)。
將0.90g此晶體與4N的氯化氫乙酸乙酯溶液反應(yīng)，產(chǎn)生1.05g標(biāo)題化合物的鹽酸鹽，在高于220℃時(shí)軟化，于252℃熔化。
核磁共振譜(六氘代二甲亞砜)，δppm2.09(3H，單峰);
2.05-2.35(2H，多重峰);
2.23(3H，單峰);
2.37(3H，單峰);
2.77(3H，單峰);
7.98(1H，雙峰，J＝9.5Hz)。
實(shí)施例153，4-二甲基-7-(3-N-甲基氨基丙氧基)香豆素鹽酸鹽重復(fù)與例8(a)和8(b)所述相似的過程，所不同的是使用2.88g3-(N-叔丁氧羰基-N-甲基氨基)丙基對(duì)甲苯磺酸酯和1.2g7-羥基-3，4-二甲基香豆素，給出1.69g標(biāo)題化合物晶體，熔點(diǎn)180-182℃。
核磁共振譜(六氘代二甲亞砜)，δppm1.95-2.3(2H，多重峰);
2.09(3H，單峰);
2.37(3H，單峰);
2.57(3H，單峰);
3.06(2H，三重峰，J＝7.5Hz);
4.20(2H，三重峰，J＝6Hz);
6.9-7.05(2H，多重峰);
7.71(1H，雙峰，J＝9.5Hz);
9.23(2H，寬單峰)。
實(shí)施例167-(3-N，N-二甲基氨基丙氧基)-3，4，8-三甲基香豆素和其鹽酸鹽將1.2g7-羥基-3，4，8-三甲基香豆素，1.0g
2.83(3H，單峰);
3.1-3.4(2H，多重峰);
4.21(2H，三重峰，J＝6Hz);
7.05(1H，雙峰，J＝9Hz);
7.62(1H，雙峰，J＝9Hz)。
實(shí)施例177-(3-氨基丙氧基)-3，4，8-三甲基香豆素鹽酸鹽17(a)7-〔3-(N-叔丁氧羰基氨基)丙氧基〕-3，4，8-三甲基香豆素將4g碳酸鉀加到2.7g7-羥基-3，4，8-三甲基香豆素和3.8g3-(N-叔丁氧羰基氨基)丙基溴于50ml二甲基甲酰胺的溶液中，混合物在65℃攪拌5小時(shí)，然后加入乙酸乙酯和水。將乙酸乙酯層分出并用無水硫酸鎂干燥，再真空蒸發(fā)濃縮，產(chǎn)生的殘?jiān)靡掖贾亟Y(jié)晶，給出3.80g標(biāo)題化合物晶體，熔點(diǎn)137℃。
核磁共振譜(CDCl3)，δppm1.45(9H，單峰);
1.8-2.3(2H，多重峰);
2.15(3H，單峰);
2.29(3H，單峰);
2.32(3H，單峰);
2.35(2H，四重峰，J＝6Hz);
4.10(2H，三重峰，J＝6Hz);
實(shí)施例187-(4-氨基丁氧基)-3，4-二甲基香豆素鹽酸鹽重復(fù)與例8(a)和8(b)所述相似的過程，所不同的是用3.12g4-(N-叔丁氧羰基氨基)丁基對(duì)甲苯磺酸酯和1.3g7-羥基-3，4-二甲基香豆素，給出1.87g標(biāo)題化合物，它在190℃軟化，215℃熔化。
核磁共振譜(六氘代二甲亞砜)，δppm1.65-1.95(4H，多重峰);
2.08(3H，單峰);
2.36(3H，單峰);
2.7-3.0(2H，多重峰);
4.0-4.25(2H，多重峰);
6.85-7.05(2H，多重峰);
7.68(1H，雙峰，J＝9Hz);
8.22(3H，寬單峰)。
實(shí)施例197-(4-氨基丁氧基)-3，4，8-三甲基香豆素鹽酸鹽重復(fù)與例8(a)和8(b)所述相似的過程，所不同的是用2.91g4-(N-叔丁氧羰基氨基)丁基對(duì)甲苯磺酸酯和1.3g7-羥基-3，4，8-三甲基香豆素，給出1.71g標(biāo)題化合物，溶點(diǎn)245-247℃。
核磁共振譜(六氘代二甲亞砜)，δppm1.65-2.05(4H，多重峰);
2.06(3H，單峰);
2.20(3H，單峰);
2.34(3H，單峰);
2.7-3.1(2H，多重峰);
4.0-4.3(2H，多重峰);
7.02(1H，雙峰，J＝9Hz);
7.59(1H，雙峰，J＝9Hz);
8.20(3H，寬單峰)。
實(shí)施例20至24下面的過程與例4(a)和4(b)所述相似，得到如下化合物。
實(shí)施例204-乙基-7-(2-嗎啉基)甲氧基香豆素鹽酸鹽熔點(diǎn)115℃(伴隨分解)。
核磁共振譜(六氘代二甲亞砜)，δppm1.23(3H，三重峰，J＝7.5Hz);
2.80(2H，四重峰，J＝7.5Hz);
2.90-4.37(9H，多重峰);
6.17(1H，單峰);
6.97-7.02(2H，多重峰);
7.74(1H，雙峰，J＝9Hz);
9.74(2H，寬單峰)。
實(shí)施例217-(2-嗎啉基)甲氧基-3，4，5-三甲基香豆素鹽酸鹽250℃熔化(變色)，265℃(伴隨分解)。
核磁共振譜(D2O)，δppm2.23(3H，單峰);
2.57(3H，單峰);
2.66(3H，單峰);
3.5-4.8(9H，多重峰);
6.73(2H，寬單峰)。
實(shí)施例223-氯-4，8-二甲基-7-(2-嗎啉基)甲氧基香豆素鹽酸鹽265℃熔化(變色)，275℃(分解)。
核磁共振譜(D2O)，δppm1.88(3H，單峰);
2.08(3H，單峰);
2.8-4.6(9H，多重峰);
6.76(1H，雙峰，J＝8Hz);
7.12(1H，雙峰，J＝8Hz)。
實(shí)施例233，4-二甲基-7-(2-嗎啉基)甲氧基香豆素鹽酸鹽熔點(diǎn)225-226℃(伴隨分解)。
實(shí)施例313，4-二甲基-7-〔(R)-(2-嗎啉基)甲氧基〕香豆素鹽酸鹽重復(fù)與例26所述相似的過程，所不同的是用0.90g3，4-二甲基-7-羥基香豆素和1.80g(R)-4-叔丁氧羰基-2-〔(4-甲基苯磺酰氧)甲基〕嗎啉(如預(yù)備例4所述制備)，給出1.40g標(biāo)題化合物晶體，熔點(diǎn)225-228℃。
旋光度〔α〕25D-8.8°，(C＝1，H2O)。
此化合物的核磁共振譜與例23產(chǎn)品的相同。
實(shí)施例327-〔(RS)-3-氨基丁氧基〕-3，4，8-三甲基香豆素鹽酸鹽32(a)7-〔(RS)-3-(叔丁氧羰基氨基)丁氧基〕-3，4，8-三甲基香豆素將4.02g碳酸鉀加到20ml含有1.32g7-羥基-3，4，8-三甲基香豆素和2.67g3-(叔丁氧羰基氨基)丁基對(duì)甲苯磺酸酯的二甲基甲酰胺溶液中，反應(yīng)混合物在80℃下攪拌5小時(shí)，然后加入乙酸乙酯和水。將乙酸乙酯層分出并用無水硫酸鎂干燥，減壓蒸餾除去溶劑。將晶狀殘?jiān)霉枘z柱層析純化，用2∶5體積比的乙酸乙酯和己烷混合物作淋洗劑，得到1.87g標(biāo)題化合物晶體，熔點(diǎn)132-134℃。
核磁共振譜(CDCl3)，δppm
核磁共振譜(六氘代二甲亞砜)，δppm2.04(3H，單峰);
2.32(3H，單峰);
2.7-4.4(9H，多重峰);
6.8-7.1(2H，多重峰);
7.67(1H，雙峰，J＝9Hz);
9.90(2H，寬單峰)。
實(shí)施例248-甲基-7-(2-嗎啉基)甲氧基香豆素鹽酸鹽233℃熔化(變色)，244-246℃(分解)。
核磁共振譜(D2O)，δppm2.43(3H，單峰);
3.6-4.9(9H，多重峰);
6.52(1H，雙峰，J＝9Hz);
7.22(1H，雙峰，J＝9Hz);
8.11(1H，雙峰，J＝9.5Hz)。
實(shí)施例253，4，8-三甲基-7-(4-甲基-2-嗎啉基)甲氧基香豆素鹽酸鹽將2ml35%V/V甲醛水溶液加到20ml含有1.1g3，4，8-三甲基-7-(2-嗎啉基)甲氧基香豆素鹽酸鹽(如例4所述制備)的甲醇溶液中。再在冰浴上往混合物中加入0.21g
旋光度〔α〕25D+23.7°，(C＝1，二甲基甲酰胺)。
此化合物的核磁共振譜與例4(a)產(chǎn)品的相同。
26(b)3，4，8-三甲基-7-[(S)-(2-嗎啉基)甲氧基]香豆素鹽酸鹽重復(fù)與例4(b)所述相似的過程，所不同的是用1.00g7-[(S)-4-叔丁氧羰基-(2-嗎啉基)甲氧基]-3，4，8-三甲基香豆素[如上面步驟(a)所述制備]，給出0.70g標(biāo)題化合物的晶體，熔點(diǎn)226-228℃。
旋光度[α]25D+2.0°，(C＝，H2O)。
此化合物的核磁共振譜與例4(b)產(chǎn)品的相同。
實(shí)施例277-[(S)-(2-嗎啉基)甲氧基]香豆素鹽酸鹽重復(fù)與例26所述相似的過程，所不同的是用0.65g7-羥基香豆素和1.60g(S)-4-叔丁氧羰基-2-[(4-硝基苯磺酰氧)甲基]嗎啉(如預(yù)備例5所述制備)，給出1.05g標(biāo)題化合物晶體，熔點(diǎn)186-188℃。
旋光度[α]25D+23.6°，C＝1，二甲基甲酰胺)。
此化合物的核磁共振譜與例1(b)產(chǎn)品的相同。
實(shí)施例283，4-二甲基-7-〔(S)-(2-嗎啉基)甲氧基〕香豆素鹽酸鹽重復(fù)與例26相似的過程，所不同的是用0.9g7-羥基-
氰基硼氫化鈉，并將混合物攪拌4小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物減壓蒸發(fā)濃縮，所得殘留物溶于二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉水溶液。將有機(jī)層分出并用無水硫酸鎂干燥。然后減壓蒸餾除去溶劑。產(chǎn)生的剩余物用硅膠柱層析純化，用1∶9體積比的甲醇和二氯甲烷混合物作淋洗劑;再用4N氯化氫于乙酸乙酯中的溶液處理，得到0.85g標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)248-250℃。
核磁共振譜(六氘代二甲亞砜)，δppm2.06(3H，單峰);
2.20(3H，單峰);
2.33(3H，單峰);
2.85(3H，單峰);
2.7-4.4(9H，多重峰);
6.98(1H，雙峰，J＝9Hz);
7.54(1H，雙峰，J＝9Hz)。
實(shí)施例263，4，8-三甲基-7-[(S)-(2-嗎啉基)甲氧基]香豆素鹽酸鹽26(a)7-[(S)-4-叔丁氧羰基-(2-嗎啉基)甲氧基]-3，4，8-三甲基香豆素重復(fù)與例4(a)所述相似的過程，所不同的是用0.63g7-羥基-3，4，8-三甲基香豆素和1.25g(S)-4-叔丁氧羰基-2-[(4-硝基苯磺酰氧)甲基]嗎啉(如預(yù)備例5所述制備)，給出1.11g標(biāo)題化合物晶體，熔點(diǎn)137-139℃。
3，4-二甲基香豆素和1.90g(S)-4-叔丁氧羰基-2-〔(4-硝基苯磺酰氧)甲基〕嗎啉(如預(yù)備例5所述制備)，給出1.37g標(biāo)題化合物晶體，熔點(diǎn)226-228℃。
旋光度〔α〕25D+9.8°，(C＝1，二甲基甲酰胺)。
此化合物的核磁共振譜與例23產(chǎn)品的相同。
實(shí)施例293，4，8-三甲基-7-〔(R)-(2-嗎啉基)甲氧基〕香豆素鹽酸鹽重復(fù)與例26所述相似的過程，所不同的是用2.54g7-羥基-3，4，8-三甲基香豆素和5.0g(R)-4-叔丁氧羰基-2-〔(4-硝基苯磺酰氧)甲基〕嗎啉(如預(yù)備例3所述制備)，給出3.40g標(biāo)題化合物晶體，熔點(diǎn)225-226℃。
旋光度〔α〕25D-1.8°，(C＝1，H2O)。
此化合物的核磁共振譜與例4(b)產(chǎn)品的相同。
實(shí)施例307-〔(R)-(2-嗎啉基)甲氧基〕香豆素鹽酸鹽重復(fù)與例26所述相似的過程，所不同的是用0.81g7-羥基香豆素和1.86g(R)-4-叔丁氧羰基-2-〔(4-甲基苯磺酰氧)甲基〕嗎啉(如預(yù)備例4所述制備)，給出1.05g標(biāo)題化合物晶體，熔點(diǎn)187-189℃。
旋光度〔α〕25D-22.4°，(C＝1，二甲基甲酰胺)。
此化合物的核磁共振譜與例1(b)產(chǎn)品的相同。
1.23(3H，雙峰，J＝7Hz);
1.43(9H，單峰);
1.8-2.3(2H，多重峰);
2.16(3H，單峰);
2.30(3H，單峰);
2.34(3H，單峰);
3.55-4.3(3H，多重峰);
4.65(1H，寬雙峰，J＝7Hz);
6.77(1H，雙峰，J＝8.5Hz);
7.36(1H，雙峰，J＝8.5Hz)。
32(b)7-〔(RS)-3-氨基丁氧基〕-3，4，8-三甲基香豆素鹽酸鹽將20ml氯化氫于乙酸乙酯中的4N溶液加到1.87g7-〔(RS)-3-叔丁氧羰基氨基)丁氧基〕-3，4，8-三甲基香豆素〔如上面步驟(a)所述制備〕中。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4小時(shí)，反應(yīng)混合物中析出的標(biāo)題化合物通過過濾得到，并用乙酸乙酯和乙醚洗滌。從90%V/V含水乙醇中重結(jié)晶給出1.26g標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)226-227℃。
核磁共振譜(六氘代二甲亞砜)，δppm1.31(3H，雙峰，J＝6Hz);
1.9-2.3(2H，多重峰);
2.06(3H，單峰);
2.18(3H，單峰);
2.34(3H，單峰);
3.3-3.65(1H，多重峰);
4.21(2H，三重峰，J＝6Hz);
7.03(1H，雙峰，J＝9Hz);
7.61(1H，雙峰，J＝9Hz);
8.30(3H，寬單峰)。
實(shí)施例337-〔(RS)-3-氨基戊氧基〕-3，4，8-三甲基香豆素鹽酸鹽33(a)7-〔(RS)-3-(叔丁氧羰基氨基)戊氧基〕-3，4，8-三甲基香豆素將2ml含有2.26g偶氮二羧酸二乙酯的二氯甲烷溶液在冰浴冷卻下滴加到30ml含有2.04g7-羥基-3，4，8-三甲基香豆素，2.58g3-(叔丁氧羰基氨基)戊醇和3.40g三苯基膦的二氯甲烷溶液中。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，然后減壓蒸餾除去溶劑，殘余物用硅膠柱層析純化，使用2∶3體積比的乙酸乙酯和己烷混合物作淋洗劑，獲得3.65g標(biāo)題化合物晶體，熔點(diǎn)143℃。
核磁共振譜(CDCl3)，δppm0.95(3H，三重峰，J＝7Hz);
1.39(9H，單峰);
1.4-2.1(4H，多重峰);
2.14(3H，單峰);
2.28(3H，單峰);
2.32(3H，單峰);
3.5-3.9(1H，多重峰);
4.12(2H，三重峰，J＝6Hz);
6.80(1H，雙峰，J＝9Hz);
7.38(1H，雙峰，J＝9Hz)。
33(b)7-〔(RS)-3-氨基戊氧基〕-3，4，8-三甲基香豆素鹽酸鹽重復(fù)與例32(a)所述相似的過程，所不同的是用3.30g 7-〔(RS)-3-叔丁氧羰基氨基)戊氧基〕-3，4，8-三甲基香豆素〔如上面步驟(a)所述制備〕，給出2.04g標(biāo)題化合物晶體，熔點(diǎn)242-245℃。
核磁共振譜(D2O)，δppm1.54(3H，三重峰，J＝7Hz);
2.13(3H，單峰);
2.25(3H，單峰);
2.30(3H，單峰);
2.25-2.45(2H，多重峰);
2.5-2.8(2H，多重峰);
3.85-4.1(1H，多重峰);
4.4-4.7(2H，多重峰);
7.08(1H，雙峰，J＝9Hz);
7.41(1H，雙峰，J＝9Hz)。
實(shí)施例34至43下述過程與例33所述相似，得到下面的化合物。
實(shí)施例347-〔(S)-3-氨基丁氧基〕-3，4，8-三甲基香豆素鹽酸鹽熔點(diǎn)232-234℃。
旋光度〔α〕25D-5.8°(C＝1，H2O)。
此化合物的核磁共振譜被觀察到與例32(b)制備的化合物一致。
實(shí)施例357-〔(R)-3-氨基丁氧基〕-3，4，8-三甲基香豆素鹽酸鹽溶點(diǎn)232-234℃。
旋光度〔α〕25D-5.5°(C＝1，H2O)。
此化合物的核磁共振譜被觀察到與例32(b)制備的化合物相一致。
實(shí)施例367-〔(RS)-3-氨基-2-甲基丙氧基〕-3，4，8-三甲基香豆素鹽酸鹽230℃軟化，238-241℃分解。
核磁共振譜(六氘代二甲亞砜)，δppm
1.12(3H，雙峰，J＝7Hz);
2.0-2.4(1H，多重峰);
2.08(3H，單峰);
2.21(3H，單峰);
2.36(3H，單峰);
2.7-3.15(2H，多重峰);
4.07(2H，雙峰，J＝6Hz);
7.02(1H，雙峰，J＝9Hz);
7.61(1H，雙峰，J＝9Hz);
8.30(3H，寬單峰)。
實(shí)施例377-〔(RS)-3-氨基-4-甲基戊氧基〕-3，4，8-三甲基香豆素鹽酸鹽240℃軟化。243-245℃分解。
核磁共振譜(六氘代二甲亞砜)，δppm1.00(6H，雙峰，J＝6.5Hz);
1.85-2.20(3H，多重峰);
2.09(3H，單峰);
2.21(3H，單峰);
2.36(3H，單峰);
3.05-3.40(1H，多重峰);
4.28(2H，三重峰，J＝6Hz);
7.05(1H，雙峰，J＝9Hz);
7.62(1H，雙峰，J＝9Hz);
8.23(3H，寬單峰)。
實(shí)施例387-〔(RS)-反-(2-氨基環(huán)己基)甲氧基〕-3，4，8-三甲基香豆素鹽酸鹽熔點(diǎn)293-296℃(同時(shí)分解)。
核磁共振譜(六氘代二甲亞砜)，δppm1.0-2.3(9H，多重峰);
2.06(3H，單峰);
2.21(3H，單峰);
2.35(3H，單峰);
2.7-3.3(1H，多重峰);
4.0-4.3(2H，多重峰);
7.05(1H，雙峰，J＝9Hz);
7.61(1H，雙峰，J＝9Hz);
8.38(3H，寬單峰)。
實(shí)施例397-〔(RS)-順-(2-氨基環(huán)己基)甲氧基〕-3，4，8-三甲基香豆素鹽酸鹽熔點(diǎn)261-265℃(同時(shí)分解)。
核磁共振譜(六氘代二甲亞砜)，δppm1.1-2.1(9H，多重峰);
2.09(3H，單峰);
2.22(3H，單峰);
2.36(3H，單峰);
3.2-3.6(1H，多重峰);
4.0-4.2(2H，多重峰);
7.05(1H，雙峰，J＝9Hz);
7.58(1H，雙峰，J＝9Hz);
8.30(3H，寬單峰)。
實(shí)施例407-〔(RS)-反或順-(2-氨基環(huán)戊基)甲氧基〕-3，4，8-三甲基香豆素鹽酸鹽熔點(diǎn)264℃(變色)，265-269℃(分解)。
核磁共振譜(D2O)，δppm2.16(3H，單峰);
2.28(3H，單峰);
2.33(3H，單峰);
2.1-3.2(7H，多重峰);
4.0-4.25(1H，多重峰);
4.46(2H，雙峰，J＝6Hz);
7.08(1H，雙峰，J＝9Hz);
7.44(1H，雙峰，J＝9Hz)。
實(shí)施例417-〔(RS)-反或順-(2-氨基環(huán)戊基)甲氧基〕-3，4，8-三甲基香豆素鹽酸鹽這是例40所制備化合物的非對(duì)映異構(gòu)體。
熔點(diǎn)260℃(同時(shí)分解)。
核磁共振譜(D2O)，δppm2.1-2.8(6H，多重峰);
2.20(3H，單峰);
2.37(3H，單峰);
2.40(3H，單峰);
3.0-3.3(1H，多重峰);
4.3-4.45(1H，多重峰);
4.60(2H，雙峰，J＝6Hz);
7.22(1H，雙峰，J＝9Hz);
7.58(1H，雙峰，J＝9Hz)。
實(shí)施例427-〔(RS)-3-(甲基氨基)戊氧基〕-3，4，8-三甲基香豆素鹽酸鹽熔點(diǎn)218-220℃。
核磁共振譜(D2O)，δppm1.52(3H，三重峰，J＝7Hz);
2.15(3H，單峰);
2.2-2.45(2H，多重峰);
2.26(3H，單峰);
2.32(3H，單峰);
2.55-2.8(2H，多重峰);
3.7-3.95(1H，多重峰);
4.4-4.65(2H，多重峰);
7.09(1H，雙峰，J＝9Hz);
7.42(1H，雙峰，J＝9Hz)。
實(shí)施例437-〔(RS)-3-(二甲基氨基)丁氧基〕-3，4，8-三甲基香豆素鹽酸鹽熔點(diǎn)220-222℃。
核磁共振譜(六氘代二甲亞砜)，δppm1.34(3H，雙峰，J＝7Hz);
1.8-2.5(3H，多重峰);
2.06(3H，單峰);
2.20(3H，單峰);
2.33(3H，單峰);
2.66(3H，單峰);
2.73(3H，單峰);
3.1-3.7(1H，多重峰);
4.20(2H，三重峰，J＝6Hz);
7.04(1H，雙峰，J＝9Hz);
7.60(1H，雙峰，J＝9Hz);
11.10(1H，寬單峰)。
預(yù)備例14-叔丁氧羰基-2-(4-甲基苯磺酰氧)甲基嗎啉在冰浴冷卻并攪拌下，往100ml甲醇和200ml含有52g2-羥甲基嗎啉〔在Chem.Pharm.Bull.33(9)，3766(1985)中有描述〕的二氯甲烷的混合物中加入68ml三乙胺，接著加入100ml含有102g二叔丁基焦碳酸酯的二氯甲烷。反應(yīng)混合物在室溫下再攪拌1小時(shí)，然后減壓蒸餾除去溶劑，剩余物溶于乙酸乙酯和水，將乙酸乙酯層分出，水洗并用無水硫酸鎂干燥。減壓蒸餾除去溶劑，給出82.9g油狀4-叔丁氧羰基-2-羥基甲基嗎啉。
將所有這些油狀物溶于150ml二氯甲烷和70ml三乙胺的混合物中，并將此溶液保持在冰浴中，滴加150ml含有73g對(duì)甲苯磺酰氯的二氯甲烷。反應(yīng)溶液在室溫下攪拌16小時(shí)，然后減壓蒸發(fā)濃縮。殘余物溶于乙酸乙酯，產(chǎn)生的溶液水洗后減壓蒸發(fā)濃縮。將己烷加到糖漿狀剩余物中，以幫助標(biāo)題化合物結(jié)晶，過濾收集產(chǎn)生的晶體，產(chǎn)生56.8g標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)85-87℃。
核磁共振譜(CDCl3)，δppm1.43(9H，單峰);
2.42(3H，單峰);
2.6-4.2(7H，多重峰);
4.00(2H，雙峰，J＝5Hz);
7.36(2H，雙峰，J＝8Hz);
7.82(2H，雙峰，J＝8Hz)。
預(yù)備例24-叔丁氧羰基-2-〔(4-硝基苯磺酰氧)甲基〕嗎啉緊接著與預(yù)備例1所述相似的過程之后，40.7g4-叔丁氧羰基-2-羥甲基嗎啉(預(yù)備例1所得的中間化合物)用47g對(duì)硝基苯磺酰氯磺化，給出61g標(biāo)題化合物晶體，溶點(diǎn)112-113℃。
核磁共振譜(CDCl3)，δppm1.44(9H，單峰);
2.5-4.1(7H，多重峰);
4.17(2H，雙峰，J＝5Hz);
8.16(2H，雙峰，J＝8Hz);
8.45(2H，雙峰，J＝8Hz)。
預(yù)備例3(R)-4-叔丁氧羰基-2-〔(4-硝基苯磺酰氧)甲基〕嗎啉3(a)(R)-2-(芐氧甲基)嗎啉將48g2-氨基乙基硫酸氫酯加到18ml含有13.6g氫氧化鈉的水中，然后在50℃下向此溶液中滴加10ml含有13.9g(S)-芐基-2，3-環(huán)氧丙醚〔在J.Chem.Soc.(C)1021(1967)和Heterocycles16，381(1981)中有描述〕，產(chǎn)生的混合物在50℃攪拌1小時(shí)，此后，將60ml含有27g氫氧化鈉的水加到反應(yīng)溶液中，混合物在55℃攪拌20小時(shí)。再將甲苯和少量水加到反應(yīng)混合物中。將甲苯層分出，并用無水硫酸鎂干燥，減壓蒸餾除去溶劑。殘留物用硅膠柱層析純化，用9∶1體積比的二氯甲烷和甲醇混合物作淋洗劑，得到10.9克糖漿狀標(biāo)題化合物。
旋光度〔α〕25D+4.5°(純凈的)核磁共振譜(CDCl3)，δppm2.11(1H，單峰);
2.55-3.1(4H，多重峰);
3.55-4.05(5H，多重峰);
4.51(2H，單峰);
7.30(5H，單峰)。
3(b)(R)-2-(芐氧甲基)-4-叔丁氧羰基嗎啉將7.3ml三乙胺加到100ml含10.9g(R)-2-(芐氧甲基)嗎啉〔如上面步驟(a)所述制備〕的二氯甲烷中，然后在冰浴冷卻下將20ml含有12.1g二叔丁基焦碳酸酯的二氯甲烷滴加到混合物中。混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，然后將反應(yīng)混合物減壓蒸發(fā)濃縮。殘余物用硅膠柱層析純化，使用1∶4體積比的乙酸乙酯和己烷混合物作淋洗劑，得到14.2g，糖漿狀標(biāo)題化合物。
旋光度〔α〕25D-17.2°(C＝1，氯仿)。
核磁共振譜(CDCl3)，δppm1.48(9H，單峰);
2.5-4.05(9H，多重峰);
4.52(2H，單峰);
7.32(5H，單峰)。
3(c)(R)-4-叔丁氧羰基-2-(羥甲基)嗎啉將4.1g5%W/W附于碳上的鈀加到140ml含有14.2g(R)-2-(芐氧甲基)-4-叔丁氧羰基嗎啉〔如上面步驟(b)所述制備〕的乙醇溶液中?；旌衔镌谕ǔ４髿鈮合?，氫氣氛中，于70℃攪拌9小時(shí)。然后濾掉催化劑。減壓蒸餾除去溶劑，得到10.0g標(biāo)題化合物晶體，熔點(diǎn)61-62℃。
旋光度〔α〕25D-8.1°(C＝1，二甲基甲酰胺)。
核磁共振譜(CDCl3)，δppm1.43(9H，單峰);
2.6(1H，寬單峰);
2.5-4.1(9H，多重峰)。
3(d)(R)-4-叔丁氧羰基-2-〔(4-硝基苯磺酰氧)甲基〕嗎啉重復(fù)與預(yù)備例1所述相似的過程，所不同的是用5.6g(R)-4-叔丁氧羰基-2-(羥甲基)嗎啉〔如上面步驟(C)所述制備〕和6.0g對(duì)硝基苯磺酰氯，給出10.1g標(biāo)題化合物晶體，熔點(diǎn)106-107℃。旋光度〔α〕25D-19.7°(C＝1，二甲基甲酰胺)。
此化合物的核磁共振譜與預(yù)備例2產(chǎn)品的相同。
預(yù)備例4(R)-4-叔丁氧羰基-2-〔(4-甲基苯磺酰氧)甲基〕嗎啉重復(fù)與預(yù)備例1相似的過程，所不同的是用9.2g(R)-4-叔丁氧羰基-2-(羥甲基)嗎啉〔如上面預(yù)備例3(C)所述制備〕和8.5g對(duì)甲苯磺酰氯，給出15.1g標(biāo)題化合物晶體，熔點(diǎn)105.5-107℃(從乙醇重結(jié)晶之后)。
旋光度〔α〕25D-19.3°(3＝1，二甲基甲酰胺)。
此化合物的核磁共振譜與預(yù)備例1產(chǎn)物的相同。
預(yù)備例5(S)-4-叔丁氧羰基-2-〔(4-硝基苯磺酰氧)甲基〕嗎啉5(a)(S)-N-芐基-3-氯乙酰胺基丙烷-1，2-二醇在冰浴冷卻下將39.5g1，2，5，6-二-0-異亞丙基-D-甘露糖醇加到240ml含有35g高碘酸鈉的水中，反應(yīng)混合物在5-10℃攪拌1小時(shí)。此后，往反應(yīng)混合物中加入240ml乙醇，反應(yīng)混合物在5-10℃再攪拌1小時(shí)。再加入240ml乙醇。濾除產(chǎn)生的沉淀，往濾液中加入35g芐胺和約15ml阮內(nèi)鎳，它們?cè)?-10℃，普通大氣壓下于氫氣氣氛中攪拌1.5小時(shí)，然后在室溫下攪拌4.5小時(shí)，然后濾掉催化劑。180ml三乙胺被加到濾液中，然后在冰浴中于10至15℃下加入70ml氯代乙酰氯，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，攪完后減壓蒸發(fā)濃縮。所得殘余物溶于乙酸乙酯和水，將乙酸乙酯層分出，水洗，再次減壓蒸發(fā)濃縮。殘余物溶于300ml乙酸和100ml水。此溶液在100℃攪拌2小時(shí)，攪完后將反應(yīng)液減壓蒸發(fā)濃縮。剩余物溶于乙酸乙酯，產(chǎn)生的溶液用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌并用無水硫酸鎂干燥。然后減壓蒸餾除去溶劑，殘余物用硅膠柱層析純化，用9∶1體積比的二氯甲烷和甲醇混合物作淋洗劑，得到33.1g糖漿狀標(biāo)題化合物。
旋光度〔α〕25D-4.9°(C＝1，二甲基甲酰胺)。
核磁共振譜(CDCl3)，δppm3.1-3.6(4H，多重峰);
4.06(2H，單峰);
3.6-5.1(5H，多重峰);
7.05-7.40(5H，多重峰)。
5(b)(S)-N-芐基-3-氯代乙酰氨基-1-三苯甲氧基-2-丙醇室溫下將39.4g三苯甲基氯加到含有33.1g(S)-N-芐基-3-氯代乙酰氨基丙烷-1，2-二醇〔如上面步驟(a)所述制備〕和25ml三乙胺的200ml二氯甲烷中?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時(shí)，然后將混合物減壓蒸發(fā)濃縮。產(chǎn)生的殘余物溶于乙酸乙酯和水。將有機(jī)層分出并用無水硫酸鎂干燥，然后減壓蒸餾除去溶劑。所得殘余物用硅膠柱層析純化;用1∶1體積比的乙酸乙酯和己烷混合物作淋洗劑，得到50.0g膠狀標(biāo)題化合物。
旋光度〔α〕25D-4.4°(C＝1，二甲基甲酰胺)。
核磁共振譜(CDCl3)，δppm3.11(2H，寬雙峰，J＝5Hz);
3.1-5.1(8H，多重峰);
7.1-7.5(20H，多重峰)。
5(c)(S)-4-芐基-3-氧-6-(三苯甲氧基甲基)嗎啉將4.77g氫化鈉(以55%重量比懸浮于礦物油中)加到含有50.0g(S)-N-芐基-3-氯代乙酰氨基-1-三苯甲氧基-2-丙醇〔如上面步驟(b)所述制備〕的200ml二甲基甲酰胺和66ml甲苯的混合物中。反應(yīng)混合物在100℃于氮?dú)饬髦袛嚢?.5小時(shí)，然后將乙酸乙酯和水加到反應(yīng)混合物中，將有機(jī)層分出，水洗并用無水硫酸鎂干燥，再減壓蒸餾除去溶劑。產(chǎn)生的殘余物用硅膠柱層析純化，用1∶2體積比的乙酸乙酯和己烷作淋洗劑，得到38.6g膠狀標(biāo)題化合物。
旋光度〔α〕25D-27.1°(C＝1，二甲基甲酰胺)。
核磁共振譜(CDCl3)，δppm2.9-3.45(4H，多重峰);
3.6-3.95(1H，多重峰);
4.22(2H，AB四重峰，△δ＝0.27ppm，J＝16Hz);
4.53(2H，AB四重峰，△δ＝0.29ppm，J＝15Hz);
7.1-7.5(20H，多重峰)5(d)(S)-4-芐基-2-(三苯甲氧基甲基)嗎啉將3.15g氫化鋁鋰加到含有38.6g(S)-4-芐基-3-氧-6-(三苯甲氧基甲基)嗎啉〔如上面步驟(C)所述制備〕的350ml四氫呋喃中，反應(yīng)混合物在75℃水浴上攪拌3.5小時(shí)，然后將足量的晶狀十水硫酸鈉加入以破壞剩余的氫化鋁鋰。過濾除去產(chǎn)生的沉淀，濾液減壓蒸發(fā)濃縮，產(chǎn)生的殘余物用硅膠柱層析純化，用1∶2體積比的乙酸乙酯和己烷混合物作淋洗劑，得到33.6g糖漿狀標(biāo)題化合物。
旋光度〔α〕25D+6.3°(C＝1，二甲基甲酰胺)。
核磁共振譜(CDCl3)，δppm1.8-3.9(9H，多重峰);
3.48(2H，單峰);
7.1-7.5(20H，多重峰)。
5(e)(S)-4-芐基-2-(羥甲基)嗎啉將含有33.6g(S)-4-芐基-2-(三苯甲氧基甲基)嗎啉〔如上面步驟(d)所述制備〕的140ml乙酸和70ml水的混合物在100℃攪拌2小時(shí)。然后將反應(yīng)溶液冷卻。將游離出的三苯甲醇濾掉，再減壓蒸餾除去溶劑。剩下的乙酸與甲苯共沸蒸餾除去。產(chǎn)生的殘余物用硅膠柱層析純化，用1∶9體積比的甲醇和二氯甲烷混合物作淋洗劑，獲得14.8g油狀標(biāo)題化合物。
旋光度〔α〕25D+9.9°(C＝1，二甲基甲酰胺)。
核磁共振譜(CDCl3)，δppm1.8-2.8(5H，多重峰);
3.48(2H，單峰);
3.45-4.0(5H，多重峰);
7.31(5H，單峰)。
5(f)(S)-4-丁氧羰基-2-(羥甲基)嗎啉將2.3g10%W/W附于碳上的鈀加到120ml含有14.8g(S)-4-芐基-2-羥甲基嗎啉〔如上面步驟(e)所述制備〕的甲醇中，然后將混合物在60℃，常壓下于氫氣氛中攪拌7小時(shí)，過后將催化劑濾掉。往濾液中加入12ml三乙胺，再在冰浴上往混合物中滴加20ml;含有15.6g二叔丁基焦碳酸酯的二氯甲烷溶液?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時(shí)，然后減壓蒸發(fā)濃縮。產(chǎn)生的殘余物用硅膠柱層析純化，用1∶1體積比的乙酸乙酯和己烷混合物作淋洗劑，獲得12.2g糖漿狀標(biāo)題化合物。
旋光度〔α〕25D+8.3°(C＝1，二甲基甲酰胺)。
5(g)(S)-4-叔丁氧羰基-2-〔(4-硝基苯磺酰氧)甲基〕嗎啉重復(fù)與預(yù)備例1所述相似的過程，所不同的是用12.2g(S)-4-叔丁氧羰基-2-(羥甲基)嗎啉〔如上面步驟(f)所述制備〕和13.0g對(duì)硝基苯磺酰氯，給出19.7g標(biāo)題化合物晶體，熔點(diǎn)107℃。
旋光度〔α〕25D+23.1°(C＝1，二甲基甲酰胺)。
此化合物的核磁共振譜與預(yù)備例2產(chǎn)物的相同。
配方1膠囊劑7－［3－(甲基氨基)丙氧基］－3，4，8一三甲基香豆素鹽酸鹽 20.0mg(例8化合物)乳糖158.7mg
谷物淀粉70.0mg硬脂酸鎂1.3mg250mg將上述組分的粉末混合均勻并通過60目篩(這里所用的網(wǎng)眼標(biāo)準(zhǔn)是Tyler標(biāo)準(zhǔn))。稱出250mg產(chǎn)生的粉末填入3號(hào)膠囊中作成膠囊劑。
配方2片劑7－［3－(甲氨基)丙氧基］－3，4，8一三甲基香豆素鹽酸鹽(例8化合物)20.0mg乳糖154.0mg谷物淀粉25.0mg硬脂酸鎂1.0mg200mg將上述組分的粉末混勻，壓成各重200mg的片劑。
如果需要的話，這些片劑可以包上糖衣。
配方3膠囊劑7-［(RS)－3－氨基－2－甲基丁氧基］－3，4，8一三甲基香豆素鹽酸鹽(例36化合物)20.0mg乳糖158.7mg
谷物淀粉70.0mg硬脂酸鎂1.3mg250mg將上述組分的粉末混勻并通過60目篩。稱出250mg產(chǎn)生的粉末填入3號(hào)膠囊作成膠囊劑。
配方4片劑7－［(RS)-3－氨基-2-甲基丁氧基］3，4，8一三甲基香豆素鹽酸鹽 (例36化合物)20.0mg乳糖154.0mg谷物淀粉25.0mg硬脂酸鎂1.0mg200mg將上述組分的粉末混勻，壓成各重200mg的片劑。
如果需要，這些片劑可包上糖衣。
權(quán)利要求
1.一種制備式(Ⅰ)化合物或其藥物上可接受的鹽的方法， 其中A代表基團(tuán)式(Ⅲ) R1，R2和R3相同或不相同，并且各自代表氫原子，含1至4個(gè)碳原子的烷基或鹵素原子；R5和R6相同或不相同，并且各自代表氫原子或含1至4個(gè)碳原子的烷基；R7和R8相同或不相同，并且各自代表氫原子或1至4個(gè)碳原子的烷基；或R7和R8一起代表含3至4個(gè)碳原子的亞烷基；和m代表1或2；該方法包括下述步驟(a)將式(Ⅳ)化合物 其中R1，R2和R3的定義如上與式(Ⅴ)化合物反應(yīng)其中m的定義如上；Y代表鹵素原子，磺酰氧基或羥基；A′代表基團(tuán)式(Ⅲ′) 其中R5，R7和R8定義如上；R6代表氨基保護(hù)基或含1至4個(gè)碳原子的烷基；并且，如果需要，進(jìn)行步驟(b)或(c)中任一步(b)當(dāng)R6代表氨基保護(hù)基時(shí)，除去氨基保護(hù)基；(c)當(dāng)產(chǎn)物是其中R5和R6之一或兩個(gè)都代表氫原子的化合物時(shí)，將氫原子烷基化以轉(zhuǎn)化為含1至4個(gè)碳原子的烷基；并且任意選擇地將產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中選擇試劑和反應(yīng)條件，以制備其中R7和R8兩者都表示氫原子的式(Ⅰ)化合物或其鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中選擇試劑和反應(yīng)條件，以制備其中m代表1的式(Ⅰ)化合物或其鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中選擇試劑和反應(yīng)條件，以制備其中R5和R6兩者都表示氫原子的式(Ⅰ)化合物或其鹽。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中選擇試劑和反應(yīng)條件，以制備式(Ⅰ)化合物或其鹽，其中R5代表氫原子，R6代表含1至4個(gè)碳原子的烷基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中選擇試劑和反應(yīng)條件，以制備式(Ⅰ)化合物或其鹽，其中R5代表氫原子，R6代表甲基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中選擇試劑和反應(yīng)條件，以制備式(Ⅰ)化合物或其鹽，其中R5和R6相同或不相同且各代表甲基或乙基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中選擇試劑和反應(yīng)條件，以制備式(Ⅰ)化合物或其鹽，其中R1代表氫原子，氯原子或甲基。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中選擇試劑和反應(yīng)條件，以制備式(Ⅰ)化合物或其鹽，其中R1代表氫原子或甲基。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中選擇試劑和反應(yīng)條件，以制備式(Ⅰ)化合物或其鹽，其中R3代表氫原子或甲基。
11.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中選擇試劑和反應(yīng)條件，以制備式(Ⅰ)化合物或其鹽，其中R1代表氫原子，氯原子或甲基;R2代表氫原子或甲基;R3代表氫原子或甲基;和R5和R6兩者都代表氫原子。
12.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中選擇試劑和反應(yīng)條件，以制備式(Ⅰ)化合物或其鹽，其中R1代表氫原子，氯原子或甲基;R2代表氫原子或甲基;R3代表氫原子或甲基;R5代表氫原子;和R6代表含1至4個(gè)碳原子的烷基。
13.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中選擇試劑和反應(yīng)條件，以制備式(Ⅰ)化合物或其鹽，其中R1代表氫原子，氯原子或甲基;R2代表氫原子或甲基;R3代表氫原子或甲基;R5代表氫原子;以及R6代表甲基。
14.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中選擇試劑和反應(yīng)條件，以制備式(Ⅰ)化合物或其鹽，其中R1代表氫原子，氯原子或甲基;R2代表氫原子或甲基;R3代表氫原子或甲基;和R5和R6相同或不相同，并且各自代表甲基或乙基。
15.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中選擇試劑和反應(yīng)條件，以制備式(Ⅰ)化合物或其鹽，其中R1，R2和R3全部代表甲基;R5和R6兩者都代表氫原子;和R7和R8相同或不相同，并且各自代表氫原子，甲基，乙基和異丙基。
16.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中選擇試劑和反應(yīng)條件，以制備式(Ⅰ)化合物或其鹽，其中R1，R2和R3全部代表甲基;R5代表氫原子;R6代表甲基;和R7的R8相同或不相同，并且各自代表氫原子，甲基，乙基和異丙基。
17.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中選擇試劑和反應(yīng)條件，以制備式(Ⅰ)化合物或其鹽，其中R1，R2和R3全部代表甲基;R5和R6兩者均代表甲基;和R7和R8相同或不相同，并且各自代表氫原子，甲基，乙基或異丙基。
18.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中選擇試劑和反應(yīng)條件，以制備7-(3-N，N-二甲基氨基丙氧基)-3，4，8-三甲基香豆素;7-(3-氨基丙氧基)-3，4，8-三甲基香豆素;和7-(3-氨基丁氧基)-3，4，8-三甲基香豆素;或它們的藥物上可接受的鹽。
19.根據(jù)前面的任一項(xiàng)權(quán)利要求，其中選擇和反應(yīng)條件，以備式(Ⅰ)化合物或其鹽，其中當(dāng)A代表基團(tuán)式(Ⅲ)時(shí)，R5和R6不相同，或代表甲基或代表乙基，R1，R3，R7和R8全部代表氫原子，R2代表甲基，m代表1。
全文摘要
1.一種制備式(I)化合物或其藥物上接受的鹽的方法，其中(A代表基團(tuán)式(III)R
文檔編號(hào)A61K31/535GK1107151SQ94116409
公開日1995年8月23日 申請(qǐng)日期1994年9月23日 優(yōu)先權(quán)日1989年7月31日
發(fā)明者柳澤宏明, 藤本光一, 下地康雄, 金崎拓郎, 巖田宜芬, 久保與志子 申請(qǐng)人:三共株式會(huì)社