專(zhuān)利名稱(chēng)：藥物制劑的制作方法
許多有治療活性的物質(zhì)不能以純的形式施用。常常需要將這些活性物質(zhì)與其他組分混合以便生產(chǎn)出可以隨時(shí)應(yīng)用的制劑，基于藥理學(xué)活性物質(zhì)的化學(xué)性質(zhì)，在將藥物制劑用于人類(lèi)或動(dòng)物之前有必要采取多種考慮。
當(dāng)將治療活性物質(zhì)以腸胃外的途徑施用時(shí)，對(duì)于固體形式的活性物質(zhì)通常需要溶解成溶液。已發(fā)現(xiàn)常規(guī)的水是一種適合的溶劑。雖然期望得到相對(duì)高濃度的活性物質(zhì)以便避免注射不能被很好地耐受的過(guò)量體積。但是如果活性物質(zhì)僅僅少量溶解，就沒(méi)有可能產(chǎn)生作非胃腸道施用的任何濃的水溶液。在技術(shù)上說(shuō)已有建議應(yīng)用潛溶劑以便使溶解度小的物質(zhì)溶于溶液中。但是，在特別是以高濃度形式應(yīng)用而沒(méi)有或僅僅加入小量的水時(shí)，這些潛溶劑就會(huì)有不利的方面-在用于肌肉內(nèi)注射的情況下特別顯著-即缺乏耐受力。因而就有類(lèi)似于硬結(jié)(組織變硬)、出血(流血)和/或壞死(組織的局部死亡)發(fā)生于注射部位。
在藥學(xué)科學(xué)雜志〔(Journal of Pharmaceutical Sciences，52頁(yè)917 ff(1963)〕中敘述了應(yīng)用四氫化糠醇、聚乙二醇作為非胃腸道制劑的溶劑，在其中敘述了未稀釋地應(yīng)用而導(dǎo)致的刺激作用。這一文章也敘述了聚乙二醇的應(yīng)用。在此敘述了以平均分子量為300的聚乙二醇進(jìn)行肌肉注射可在肌肉束中引起局部缺血(無(wú)血)的壞死作用。這一結(jié)果是用動(dòng)物作實(shí)驗(yàn)得出的。
在另外的文獻(xiàn)中肯定了不應(yīng)該使用過(guò)分高濃度的聚乙二醇的觀點(diǎn)。在由Ciba-Geigy，Hoffmann-LaRoche和Sandoz公司組織的一個(gè)工作小組編制的藥物佐劑的目錄中指出，作為非腸胃道施用的具有平均分子量為300的聚乙二醇的最大濃度約等于30%。在濃度超過(guò)40%時(shí)，就會(huì)發(fā)現(xiàn)具有平均分子量為300的聚乙二醇(PEG 300)的溶血作用發(fā)生。
這一發(fā)現(xiàn)也已為O.Kern在Tieraerztliche Rundschau，42，912頁(yè)ff(1987)中所肯定。已發(fā)現(xiàn)對(duì)大鼠進(jìn)行肌內(nèi)注射未稀釋的PEG 300可引致局部缺血的壞死。而且，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)對(duì)多種動(dòng)物進(jìn)行肌內(nèi)注射40%聚乙二醇的水溶液引起非常明顯的組織損壞。
由現(xiàn)有技術(shù)可看出，如果以相對(duì)低的濃度應(yīng)用這些溶劑，則可將不同的溶劑用于非胃腸道的制劑。但是應(yīng)用具有高百分濃度的這些溶劑的制劑則常常導(dǎo)致不希望產(chǎn)生的副作用。
在另一方面，如果治療的活性化合物在與水介質(zhì)接觸時(shí)會(huì)形成一種針狀的微溶水合物，那么將水介質(zhì)用于藥物制劑是不適合的。因此，在治療用的活性化合物(特別是三唑化合物)僅微溶于水的情況下，就會(huì)發(fā)生這種水合物以針狀結(jié)晶析出的危險(xiǎn)。要去解釋想以非胃腸道施用的制劑必須以均勻的溶液形式，而且沒(méi)有從溶液中結(jié)晶出來(lái)的任何可能性是不必要的。
因此，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種混合溶劑，這種溶劑在非胃腸道使用的情況下，特別是在肌內(nèi)使用的情況下沒(méi)有不希望產(chǎn)生的副作用，同時(shí)是能以足夠的濃度和穩(wěn)定的狀態(tài)溶解這些只是少量溶于水的治療活性物質(zhì)。
本發(fā)明涉及由以下溶劑系統(tǒng)組成的藥物制劑(a)0至65%(重量)的α-四氫化糠基-ω-羥基聚(氧化乙烯)(b)10至100%(重量)的具有平均分子量為200至600的聚乙二醇，和(c)0至35%(重量)的水，(a)和(b)兩種組分的總和至少達(dá)到65%(重量)，和一種和幾種具有有顯著的抗真菌活性的治療活性化合物。這些化合物具有以下式(Ⅰ)的結(jié)構(gòu)
式中R1表示任意選擇地被1個(gè)至3個(gè)由獨(dú)立地從F、Cl、Br、I、CF3、C1至C4-烷基和C1至C4-烷氧基組成的基團(tuán)組中選出的取代基取代的苯基或者是5-氯-吡啶-2-基;X代表OH、F、Cl或Br;R2是H、CH3或F;而R3是H或F。
較好是應(yīng)用含有10-45%(重量)的α-四氫化糠基-ω-羥基聚(氧化乙烯)、10-90%(重量)的聚乙二醇和0至35%(重量)的水。一種十分特效的和特別好的組合物是以含有30至55%(重量)聚乙二醇、35至45%(重量)的α-四氫化糠基-ω-羥基聚(氧化乙烯)和10至35%(重)的水的制劑形式的組合物。在各種情況下α-四氫化糠基-ω-羥基聚(氧化乙烯)和聚乙二醇這兩種組分的總量至少達(dá)到65%(重量)。
根據(jù)本發(fā)明可以應(yīng)用的一組化合物是具有式(Ⅱ)的化合物。
式中R是任意選擇地被1至3個(gè)取代基取代的一個(gè)苯基，各取代基是獨(dú)立地從由F、Cl、Br、I、CF3、C1至C4-烷基和C1至C4-烷氧基組成的基團(tuán)組中選出的基團(tuán)，或者是5-氯-吡啶-2-基，而R2是H、CH3或F。在歐洲專(zhuān)利申請(qǐng)公開(kāi)號(hào)118245中敘述了這些化合物，在此特將此公開(kāi)文獻(xiàn)加入作為參考。較好是應(yīng)用三唑衍生物作為具有顯著的抗真菌活性的治療活性物質(zhì)。這些化合物具有式(Ⅲ)的結(jié)構(gòu)。
式中R表示由主要從F、Cl、Br、I和CF3組成的一組基團(tuán)中選出的1個(gè)至3個(gè)取代基任意選擇地取代的一個(gè)苯基，而X表示OH、F、Cl或Br。在歐洲專(zhuān)利申請(qǐng)公開(kāi)號(hào)96，569中較詳細(xì)地?cái)⑹隽诉@些化合物。
在本發(fā)明中特別適用的化合物包括1，3-雙(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-溴-2-(2，4-二氯苯基)-丙烷，1，3-雙(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-氯-2-(2，4-二氯苯基)-丙烷，1，3-雙(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(4-碘苯基)丙-2-醇，和2，4-二氟-α，α-雙(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)苯甲醇。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在含有0至65%(重量)的α-四氫化糠基-ω-羥基聚(氧化乙烯)、10至100%(重量)聚乙二醇和0至35%(重量)的水的溶劑系統(tǒng)而且α-四氫化糠基-ω-羥基聚(氧化乙烯)和聚乙二醇這兩種組分的總和至少相當(dāng)于溶劑系統(tǒng)的65%(重量)的溶劑系統(tǒng)中式Ⅰ的三唑化合物具有良好的溶解度。
令人驚奇的是，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)盡管在含有α-四氫化糠基-ω-羥基聚(氧化乙烯)和聚乙二醇的溶劑系統(tǒng)中加入高達(dá)35%(重量)的水，亦可制成在其中含有高達(dá)150mg/ml的雙-三唑衍生物的溶劑。這些溶劑可在為時(shí)7星期的這段時(shí)間內(nèi)在4℃保持穩(wěn)定而不會(huì)有水合物結(jié)晶析出。
根據(jù)被治療病人各人的需要，非胃腸道施藥的用量包括病人每公斤體重日劑量為0.1和5mg雙-三唑衍生物。
而且，與至今在文獻(xiàn)中表達(dá)的觀點(diǎn)相反，當(dāng)將這些溶液作為肌內(nèi)注射時(shí)對(duì)于它們是非常有耐受力的。這是用兔子和狗作實(shí)驗(yàn)而得到證明的。因此對(duì)于所用的潛溶劑也是有很好的生理耐受力的，特別是當(dāng)應(yīng)用雙-三唑衍生物時(shí)。
所用的聚乙二醇是具有平均的分子量在200和600之間的而較好是在300和400之間的，最好是300的那一種。
已進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，對(duì)于在聚乙二醇中的雙-三唑化合物溶液有很好的耐受力。甚至用聚乙二醇作為單獨(dú)組分的溶液在肌內(nèi)施藥的情況下也有良好的耐受力。在用動(dòng)物作試驗(yàn)中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)有出血發(fā)生，而有暫時(shí)的硬結(jié)僅僅是個(gè)別的例子。由于溶血的危險(xiǎn)，在純的聚乙二醇中的雙-三唑衍生物的溶液僅能于肌內(nèi)施用而不能于靜脈內(nèi)施用。
根據(jù)本發(fā)明溶劑系統(tǒng)的應(yīng)用導(dǎo)致應(yīng)用在1000mPas以下的膠體來(lái)注射，這樣可保證良好的可注射性。
以下提供的制備實(shí)施例用來(lái)說(shuō)明本發(fā)明而并非限制本發(fā)明。
實(shí)施例1在攪拌下將5g2，4-二氟-α，α-雙(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)苯甲醇溶于41gα-四氫化糠基-ω-羥基聚(氧化乙烯)和30.8g聚乙二醇300的混合物中，再將30.8g蒸餾水加到此溶液中。在制造過(guò)程中將所得的溶液用氮充氣，在用過(guò)濾消毒后放入安瓿、針劑小瓶或在放入之前用氮?dú)忸A(yù)先充滿(mǎn)和放入之后用氮?dú)獬錃獾淖⑸淦髦小?br> 實(shí)施例2在攪拌下將10g2，4-二氟-α，α-雙(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)苯甲醇溶于102g具有平均分子量300的聚乙二醇中。在制備過(guò)程中用氮對(duì)該溶液充氣并在用過(guò)濾消毒后放入安瓿、針劑小瓶或在放入之前用氮?dú)忸A(yù)先充滿(mǎn)和在放入之后用氮?dú)獬錃獾淖⑸淦髦小?br> 實(shí)施例3在攪拌下將10g2，4-二氟-α，α-雙(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)苯甲醇溶于40.4gα-四氫化糠基-ω-羥基聚(氧化乙烯)和60.6g聚乙二醇300的混合物中。在制備過(guò)程中用氮?dú)鈱?duì)此溶液充氣并在過(guò)濾消毒后放入安瓿、針劑小瓶或者在放入之前用氮?dú)忸A(yù)先充滿(mǎn)和在放入之后用氮?dú)獬錃獾淖⑸淦髦小?br> 權(quán)利要求
1.一種制備由含有以下化合物的溶劑系統(tǒng)組成的藥物組合物的方法，(a)0至65%(重量)的α-四氫化糠基-ω-羥基聚(氧化乙烯)，(b)10至100%(重量)的具有平均分子量為200至600的聚乙二醇；(c)0至35%(重量)的水，(a)和(b)兩種組分的總和至少達(dá)到65%(重量)，其中將一種或多種下式(Ⅰ)的治療活性化合物溶于含有組分(b)和任選地含有組分(a)以及任選地將組分(c)加到該溶液中而成的溶劑系統(tǒng)中
式中R1表示任意選擇地由1個(gè)至3個(gè)獨(dú)立地從含有F、Cl、Br、I、CF3、C1至C4-烷基和C1至C4-烷氧基的基團(tuán)組中選出的取代基取代的苯基或5-氯-吡啶-2-基；X表示OH、F、Cl或Br；R2是H、CH3或F；而R3是H或F。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法其中在制造過(guò)程中用氮?dú)鈱?duì)該溶液充氣并通過(guò)過(guò)濾消毒后放入適當(dāng)?shù)娜萜魅绨碴场⑨槃┬∑炕蛟诜湃胫坝玫獨(dú)忸A(yù)先充滿(mǎn)和放入之后用氮?dú)獬錃獾淖⑸淦髦小?br> 3.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于溶劑系統(tǒng)的組分(a)含有10至45%(重量)的α-四氫化糠基-ω-羥基聚(氧化乙烯)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于溶劑系統(tǒng)的組分(a)中含有35至45%(重量)的α-四氫化糠基-ω-羥基聚(氧化乙烯)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于在溶劑系統(tǒng)的組分(b)中含有10至90%(重量)的聚乙二醇。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于在溶劑系統(tǒng)的組分(b)中含有30至55%(重量)的聚乙二醇。
7.根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其特征在于聚乙二醇具有的平均分子量為300。
8.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其特征在于使藥物制劑適合于非胃腸道施用。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于所說(shuō)的藥物學(xué)活性組分是下式(Ⅲ)的三唑衍生物
式中R表示在需要時(shí)被1個(gè)至3個(gè)從主要由F、Cl、Br、I和CF3組成的基團(tuán)組中選出的基團(tuán)取代的苯基而X表示OH、F、Cl或Br。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的方法，其特征在于所說(shuō)的三唑衍生物是1，3-雙(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-溴-2-(2，4-二氯苯基)-丙烷。
11.根據(jù)權(quán)利要求9的方法，其特征在于所說(shuō)的三唑衍生物是1，3-雙(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-氯-2-(2，4-三氯苯基)-丙烷。
12.根據(jù)權(quán)利要求9的方法，其特征在于所說(shuō)的三唑衍生物是1，3-雙(1H，1，2，4-三唑-1-基)-2-(4-碘苯基)丙-2-醇。
13.根據(jù)權(quán)利要求9的方法，其特征在于所說(shuō)的三唑衍生物是2，4-二氟-α，α-雙(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)苯甲醇。
14.根據(jù)權(quán)利要求1和9至13的方法，其特征在于藥物制劑含有30至100mg/ml的三唑衍生物。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的方法，其特征在于所說(shuō)的藥物制劑含有50至100mg/ml的三唑衍生物。
全文摘要
一種由以下化合物組成的溶劑系統(tǒng)的藥物以非胃腸道施用的藥物制劑(a)0至65％(重量)的α-四氫化糠基-ω-羥基-聚氧化乙烯；(b)1至100％(重量)具有平均分子量200至600的聚乙二醇；(c)0至35％(重量)的水；組分(a)和(b)的總和至少達(dá)到65％(重量)，以及一種或幾種具有式(I)的治療活性化合物
文檔編號(hào)A61K31/44GK1052046SQ90109689
公開(kāi)日1991年6月12日 申請(qǐng)日期1990年11月28日 優(yōu)先權(quán)日1989年11月29日
發(fā)明者沃爾特·弗里斯 申請(qǐng)人:海因里希馬克公司