專利名稱：5，6-二氫-4H-噻嗯并[3，4-c]-吡咯衍生物，它們的制備及其在治療學(xué)中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明的目的在于5，6-二氫-4H-噻嗯并[3，4-c]吡咯衍生物，它們的制備及其在治療學(xué)中的應(yīng)用。
本發(fā)明的化合物符合下述通式(I) 式中R1代表氰基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基磺酰基、吡啶基、3，4-二甲氧基苯基或者可被一個(gè)或兩個(gè)烷基任意取代的環(huán)丙基；或者代表COR基，其中R是C1-4烷基、苯基或哌啶基；或者代表被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子和/或直鏈或支鏈的C1-4烷基、直鏈或支鏈的C1-4烷氧基、或CO2R′(其中R′是直鏈或支鏈的C1-4烷基)取代的苯甲基；或者代表萘甲基。
本發(fā)明的化合物與藥學(xué)上可接受的酸生成鹽，它構(gòu)成本發(fā)明的一部分。
式(I)化合物可按照下述反應(yīng)路線1表示的方法進(jìn)行制備，
反應(yīng)路線1 所述方法包括用三氟乙酸在約0℃的溫度下處理式(III)化合物 式中R1如式(I)中所定義，然后在如二甲基甲酰胺的溶劑中，在N，N-二異丙基乙基胺存在下，使得到的式(II)化合物與2-氯甲基-4，5-二氫-1H-咪唑進(jìn)行反應(yīng)， 式(III)化合物本身由式(IV)的5，6-二氫-4H-噻嗯并[3，4-c]吡咯-5-羧酸1，1-二甲基乙酯進(jìn)行制備， 其具體方法取決于取代基R1的性質(zhì)，這些方法如下述反應(yīng)路線2和3所示。
反應(yīng)路線2
反應(yīng)路線3 反應(yīng)路線2所示的方法涉及制備式(III)化合物，式中R1是C1-4烷氧基(化合物VI)，吡啶基或3，4-二甲氧基苯基(化合物VII)。
按照這些方法，式(IV)化合物是在諸如四氫呋喃之類的溶劑中，于溫度約-70℃下用諸如式R3Li化合物之類的強(qiáng)堿處理的，其R3代表烷基，尤其是正丁基；然后用硼酸三烷基酯或三芳基酯，如硼酸三甲酯，在室溫下處理，最后用鹽酸于約-40℃溫度下處理，以便得到1-(二羥硼基)-5，6-二氫-4H-噻嗯并[3，4-c]吡咯-5-羧酸1，1-二甲基乙酯(式(V))。式(V)化合物或者用過氧化氫于約45℃的溫度下處理，然后用式(R5O)2SO2的硫酸二烷基酯于室溫下處理，其R5代表直鏈或支鏈的C1-4烷基，以便得到式(VI)化合物，其中R5如前面所定義；或者用式ArX鹵化物(其中Ar代表吡啶基或3，4-二甲氧基苯基，X代表鹵素原子)在鈀(O)和諸如氫氧化丁基三甲基銨之類的堿存在下，在諸如甲醇之類的溶劑中于回流溫度下處理，以便得到式(VII)化合物，其中Ar如前面所定義。
反應(yīng)路線3表示的方法涉及制備式(III)化合物，式中R1是氰基(化合物IX)、C1-4烷硫基(化合物X)、C1-4烷基磺?；?化合物XI)、RCO基(其中R是C1-4烷基或苯基)(化合物XIII)或取代或未取代的環(huán)丙基(化合物XV)。
按照這些方法，用例如式R3Li(其中R3代表烷基，尤其是正丁基)化合物之類的強(qiáng)堿，在諸如四氫呋喃之類的溶劑中，于約-70℃溫度下處理式(IV)；然后，讓所得到的化合物——或者與二甲基甲酰胺于室溫下進(jìn)行反應(yīng)以便得到式(VIII)化合物，此化合物用羥基胺，然后用羰基二咪唑于室溫下處理得到式(IX)化合物，——或者與式R5S2化合物(其中R5代表C1-4烷基)于室溫下進(jìn)行反應(yīng)以便得到式(X)化合物，然后例如用過一硫酸鉀于室溫下氧化式(X)化合物以便得到式(XI)化合物，——或者與式R7(R8)C＝O化合物(其中R7代表氫原子、烷基或芳基，R8代表氫原子或烷基)在諸如四氫呋喃之類的溶劑中于室溫下進(jìn)行反應(yīng)以便得到式(XII)化合物(其中R7和R8如前面所定義)；當(dāng)式(XII)化合物中R8是氫原子時(shí)，在乙酸存在下于室溫用重鉻酸吡啶鎓處理該化合物以便得到式(XIII)化合物，而當(dāng)式(XII)化合物中R8是烷基的情況下，在氯化鈣存在下用乙酸處理該化合物以便得到式(XIV)化合物，其中R7如前面所定義，R9代表氫原子或烷基，式(XIV)化合物再用二碘甲烷處理以便得到式(XV)化合物，其中R7和R9如前面所定義。
按照與歐洲專利申請(qǐng)No.93 402785.5描述的制備含未取代苯甲基的式(III)化合物的類似方法來制備其中R1代表取代的苯甲基的式(III)化合物。這種方法包括在諸如四氫呋喃之類的溶劑中于約-70℃溫度下用式R3Li化合物處理式(IV)化合物，其中R3如前面所定義，然后用適當(dāng)取代的苯甲基鹵處理。
式(III)化合物(其中R1代表萘甲基)可用類似方法制備，但用萘甲基鹵替代苯甲基鹵。
按照法國專利申請(qǐng)F(tuán)R 93 07538中描述的制備含有氨基甲?；氖?III)化合物的類似方法來制備其中R1代表哌啶基羰基的式(III)化合物，這種方法包括在縮合劑存在下用哌啶處理其中R1代表羧基的式(III)化合物。
在歐洲專利申請(qǐng)No.93 402785.5中描述了式(IV)化合物的制備。
下面的實(shí)施例說明本發(fā)明。
實(shí)施例2-11涉及按照反應(yīng)路線2和3所示的方法制備式(III)化合物，和相應(yīng)的式(II)化合物。
分析結(jié)果證實(shí)了這些化合物的結(jié)構(gòu)。實(shí)施例11-甲氧基-5-[(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)甲基]-5，6-二氫-4H-噻嗯并[3，4-c]-吡咯二鹽酸鹽1.1.1-(二羥硼基)-5，6-二氫-4H-噻嗯并[3，4-c]吡咯-5-羧酸1，1-二甲基乙酯在2.29ml(16.23mmol)N，N-二異丙基胺于66ml無水四氫呋喃中的溶液里，于0℃加入10.6ml(17.03mmol)1.6M丁基鋰的己烷溶液。攪拌混合物達(dá)45分鐘，然后冷卻到-70℃，再加入3g(13.31mmol)5，6-二氫-4H-噻嗯并[3，4-c]吡咯-5-羧酸1，1-二甲基乙酯于26ml無水四氫呋喃中的溶液。將其混合物保持在-70℃達(dá)1小時(shí)，然后在同樣的溫度下將得到的溶液倒入5ml硼酸三甲酯于10ml四氫呋喃中的溶液里，再在室溫下攪拌過夜，然后將反應(yīng)混合物冷卻到-40℃，并添加80ml 1N鹽酸和250ml乙酸乙酯。傾析有機(jī)相，用60ml氯化鈉飽和溶液洗滌有機(jī)相2次，再用硫酸鈉干燥并蒸去其溶劑。殘余物在乙酸乙酯中重結(jié)晶之后，得到2.4g產(chǎn)物。
熔點(diǎn)160-162℃。
1.2.1-甲氧基-5，6-二氫-4H-噻嗯并[3，4-c]吡咯-5-羧酸1.1-二甲基乙酯在4g(14.9mmol)1-(二羥硼基)-5，6-二氫-4H-噻嗯并[3，4-c]吡咯-5-羧酸1，1-二甲基乙酯于600ml乙醚中的懸浮液中，加入80ml 30％過氧化氫，于45℃加熱其混合物達(dá)20分鐘，然后傾析有機(jī)相，用5％碳酸鈉溶液(100ml×2)洗滌，再用200ml飽和氯化鈉溶液洗滌，并在0℃添加600ml甲苯、49.94g(147mmol)四丁基銨硫酸氫鹽、67.8ml(710mmol)硫酸二甲酯和400ml(800mmol)2N氫氧化鈉溶液。在室溫下保持1.5小時(shí)，然后傾析有機(jī)相，用7％碳酸氫鈉溶液(400ml×2)洗滌，用硫酸鈉干燥并蒸去其溶劑。在硅膠柱上對(duì)其殘余物進(jìn)行色譜法純化，用乙酸乙酯和己烷混合物(1/9)洗脫。得到0.95g產(chǎn)物。
熔點(diǎn)62.8-64.7℃1.3.1-甲氧基-5-[(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)甲基]-5，6-二氫-4H-噻嗯并[3，4-c]吡咯二鹽酸鹽在0℃將0.95g(3.72mmol)1-甲氧基-5，6-二氫-4H-噻嗯并[3，4-c]吡咯-5-羧酸1，1-二甲基乙酯與8.5ml三氟乙酸混合物攪拌10分鐘，然后蒸去溶劑并將殘余物溶于21ml二甲基甲酰胺中。添加1.27ml(7.5mmol)N，N-二異丙基乙基胺，然后添加0.577g(3.72mmol)2-氯甲基-4，5-二氫-1H-咪唑鹽酸鹽和0.53ml(3.1mmol)N，N-二異丙基乙基胺在21ml二甲基甲酰胺中的溶液，讓其混合物于室溫下放置過夜，再蒸去其溶劑，添加35ml水和35ml 7％碳酸氫鈉溶液。用二氯甲烷(60ml×6)萃取，將有機(jī)相用硫酸鈉干燥，并蒸去其溶劑。在硅膠柱上用甲醇與二氯甲烷混合物(1/9)對(duì)其殘余物進(jìn)行色譜法純化。得到0.49g油狀產(chǎn)物，可加入鹽酸在異丙醇中的飽和溶液將其產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽。
得到0.31g產(chǎn)物。
熔點(diǎn)243-245℃(分解)。實(shí)施例21-(3，4-二甲氧基苯基)-5，6-二氫-4H-噻嗯并[3，4-c]吡咯三氟乙酸鹽2.1.1-(3，4-二甲氧基苯基)-5，6-二氫-4H-噻嗯并[3，4-c]吡咯-5-羧酸1，1-二甲基乙酯在250ml燒瓶中，加入3g(11.14mmol)1-(二羥硼基)-5，6-二氫-4H-噻嗯并[3，4-c]吡咯-5-羧酸1，1-二甲基乙酯、1.53ml(12.03mmol)1-溴-3，4-二甲氧基苯、0.9g(0.78mmol)四(三苯基膦)鈀(O)、10ml(22.8mmol)40％氫氧化丁基三甲基銨在甲醇中的溶液和60ml甲醇。將該混合物加熱回流6小時(shí)，并蒸去溶劑。再用150ml二氯甲烷回收其殘余物，用飽和碳酸氫鈉溶液(100ml×2)洗滌，并用硫酸鈉干燥，蒸去其溶劑，在硅膠柱上用乙酸乙酯與己烷混合物(1/5)將其殘余物進(jìn)行色譜法純化。得到1.32g產(chǎn)物。
熔點(diǎn)130-132℃。
2.2.1-(3，4-二甲氧基苯基)-5，6-二氫-4H-噻嗯并[3，4-c]吡咯三氟乙酸鹽1.32g(3.65mmol)1-(3，4-二甲氧基苯基)-5，6-二氫-4H-噻嗯并[3，4-c]吡咯-5-羧酸1，1-二甲基乙基酯在12ml三氟乙酸中的溶液于0℃攪拌10分鐘。在蒸去溶劑后，得到1.37g油狀產(chǎn)物。實(shí)施例31-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-噻嗯并[3，4-c]吡咯三氟乙酸鹽采用與實(shí)施例2類似的方法，由2-溴吡啶制得這種化合物。實(shí)施例41-氰基-5，6-二氫-4H-噻嗯并[3，4-c]吡咯三氟乙酸鹽4.1.1-甲?；?5，6-二氫-4H-噻嗯并[3，4-c]吡咯-5-羧酸1，1-二甲基乙酯在3.2ml(22.7mmol)二異丙基胺于84ml無水四氫呋喃中的溶液里，于0℃加入15.55ml(24.88mmol)1.6M丁基鋰在己烷中的溶液。30分鐘之后，冷卻到-70℃并加入5g(22.2mmol)5，6-二氫-4H-噻嗯并[3，4-c]吡咯-5-羧酸1，1-二甲基乙酯在34ml四氫呋喃中的溶液，冷卻到-70℃。然后在0℃攪拌30分鐘，再在-70℃加入10ml二甲基甲酰胺。在室溫下攪拌30分鐘，然后加入34ml飽和氯化銨溶液。傾析有機(jī)相，用乙酸乙酯(50ml×2)萃取水相，再將有機(jī)相合并，用飽和氯化鈉溶液洗滌，并蒸去其溶劑，在硅膠柱上用乙酸乙酯與己烷混合液(1/10)將其殘余物進(jìn)行色譜法純化。得到4.6g產(chǎn)物。
熔點(diǎn)84.3-86.6℃4.2.1-[(羥亞氨基)甲基]-5，6-二氫-4H-噻嗯并[3，4-c]吡咯-5-羧酸1，1-二甲基乙酯在500ml燒瓶中，加入3.59g(14.17mmol)1-甲酰基-5，6-二氫-4H-噻嗯并[3，4-c]吡咯-5-羧酸1，1-二甲基乙酯，11.56g(85mmol)乙酸鈉三水合物、4.91g(70.85mmol)羥胺鹽酸鹽和180ml甲醇。在室溫下攪拌該混合物達(dá)3小時(shí)，然后蒸去其溶劑，并加入200ml飽和氯化鈉溶液和200ml二氯甲烷。傾析有機(jī)相，用二氯甲烷(150ml×2)萃取水相，將有機(jī)相合并，并用硫酸鈉進(jìn)行干燥，蒸去其溶劑。得到1.76g產(chǎn)物。
熔點(diǎn)193.8-194.9℃。
4.3.1-氰基-5，6-二氫-4H-噻嗯并[3，4-c]吡咯-5-羧酸1，1-二甲基乙酯在1.73g(6.44mmol)1-[(羥亞氨基)甲基]-5，6-二氫-4H-噻嗯并[3，4-c]吡咯-5-羧酸1，1-二甲基乙酯在41ml氯仿中的懸浮液中，在0℃加入3.12g(19.34mmol)羰基二咪唑。在室溫下攪拌混合24小時(shí)，然后將其倒入200ml 1N鹽酸和200ml二氯甲烷混合物中，冷卻到0℃。傾析有機(jī)相，并用硫酸鈉進(jìn)行干燥，再蒸去該溶劑，得到1.58g產(chǎn)物。
熔點(diǎn)106.2-107.3℃4.4.1-氰基-5，6-二氫-4H-噻嗯并[3，4-c]吡咯三氟乙酸鹽將1.3g(5.19mmol)1-氰基-5，6-二氫-4H-噻嗯并[3，4-c]吡咯-5-羧酸1，1-二甲基乙酯在11ml三氟乙酸中的溶液于0℃攪拌10分鐘，然后蒸去溶劑。得到1.37g產(chǎn)物。
熔點(diǎn)87.5-89.7℃實(shí)施例51-(1-甲基環(huán)丙基)-5，6-二氫-4H-噻嗯并[3，4-c]吡咯三氟乙酸鹽5.1.1-(1-甲基環(huán)丙基)-5，6-二氫-4H-噻嗯并[3，4-c]吡咯-5-羧酸1，1-二甲基乙酯在1.45g(5.46mmol)1-(1-丙烯-2-基)-5，6-二氫-4H-噻嗯并[3，4-c]吡咯-5-羧酸1，1-二甲基乙酯在80ml正己烷中的冷卻到-23℃的懸浮液里，加入7.05ml(7.05mmol)1M二乙基鋅在己烷中的溶液，然后加入21.96g(82mmol)二碘甲烷。在-23℃攪拌6小時(shí)，再于4℃攪拌19小時(shí)，然后加入200ml乙醚和50ml飽和氯化銨溶液。傾析有機(jī)相，再用硫酸鈉進(jìn)行干燥，蒸去其溶劑。在硅膠柱上用乙酸乙酯和己烷混合物(1/15)進(jìn)行色譜法純化其殘余物。得到0.46g油狀產(chǎn)物。
5.2.1-(1-甲基環(huán)丙基)-5，6-二氫-4H-噻嗯并[3，4-c]吡咯三氟乙酸鹽將0.905g(3.24mmol)1-(1-甲基環(huán)丙基)-5，6-二氫-4H-噻嗯并[3，4-c]吡咯-5-羧酸1，1-二甲基乙酯在6ml三氟乙酸中的溶液于0℃攪拌10分鐘，然后蒸去其溶劑，得到0.95g油狀產(chǎn)物。實(shí)施例61-甲硫基-5，6-二氫-4H-噻嗯并[3，4-c]吡咯三氟乙酸鹽6.1.1-甲硫基-5，6-二氫-4H-噻嗯并[3，4-c]吡咯-5-羧酸1，1-二甲基乙酯在6.5ml(46.3mmol)N，N-二異丙基胺于130ml無水四氫呋喃中的溶液中，于0℃加入30ml(48mmol)1.6M丁基鋰在己烷中的溶液。30分鐘后將其混合物冷卻到-70℃，并加入8.7g(38.59mmol)5，6-二氫-4H-噻嗯并[3，4-c]吡咯-5-羧酸1，1-二甲基乙酯于30ml無水四氫呋喃中的溶液。在-70℃1小時(shí)之后，加入4.86ml(54mmol)二硫化二甲基，然后在室溫下攪拌1小時(shí)。將該反應(yīng)混合物倒入100ml飽和氯化銨溶液中，再用二氯甲烷(100ml×2)萃取。用硫酸鈉干燥有機(jī)相并蒸去其溶劑。在己烷中結(jié)晶之后，得到10g產(chǎn)物。
熔點(diǎn)51-53℃。
6.2.1-甲硫基-5，6-二氫-4H-噻嗯并[3，4-c]吡咯三氟乙酸鹽將4.88g(17.9mmol)1-甲硫基-5，6-二氫-4H-噻嗯并[3，4-c]吡咯-5-羧酸1，1-二甲基乙酯在10ml三氟乙酸中的溶液于約0℃的溫度下攪拌1小時(shí)，然后蒸去其溶劑，在硅膠柱上用甲醇和二氯甲烷混合物(1/9)色譜法純化其殘余物。將得到的產(chǎn)物溶于1ml三氟乙酸中，再蒸去溶劑。得到5g油狀產(chǎn)物。實(shí)施例71-甲基磺?；?5，6-二氫-4H-噻嗯并[3，4-c]吡咯三氟乙酸鹽7.1.1-甲基磺酰基-5，6-二氫-4H-噻嗯并[3，4-c]吡咯-5-羧酸1，1-二甲基乙酯在2.1g(7.8mmol)1-甲硫基-5，6-二氫-4H-噻嗯并[3，4-c]吡咯-5-羧酸1，1-二甲基乙酯于50ml乙醇中的溶液里，在約-20℃溫度加入9.5g(15.5mmol)過-硫酸鉀在50ml水中的溶液。在室溫下攪拌3小時(shí)，然后過濾并除去乙醇。用乙酸乙酯(50ml×4)萃取水相，再用硫酸鈉干燥有機(jī)相，并蒸去其溶劑。在硅膠柱上用乙酸乙酯和己烷混合物(3/7)色譜法純化其殘余物，得到1.1g產(chǎn)物。
熔點(diǎn)122-125℃7.2.1-甲基磺?；?5，6-二氫-4H-噻嗯并[3，4-c]吡咯三氟乙酸鹽1g(3.3mmol)1-甲基磺?；?5，6-二氫-4H-噻嗯并[3，4-c]吡咯-5-羧酸1，1-二甲基乙酯于8ml三氟乙酸中的溶液，于溫度約0℃攪拌1小時(shí)，然后蒸去溶劑。加入10ml乙醚，并過濾已生成的沉淀。得到1g產(chǎn)物。
熔點(diǎn)172-176℃。實(shí)施例81-(哌啶-1-基羰基)-5，6-二氫-4H-噻嗯并[3，4-c]吡咯三氟乙酸鹽8.1.1-(哌啶-1-基羰基)-5，6-二氫-4H-噻嗯并[3，4-c]吡咯-5-羧酸1，1-二甲基乙酯在1.95g(7.2mmol)1-羧基-5，6-二氫-4H-噻嗯并[3，4-c]吡咯-5-羧酸1，1-二甲基乙酯于50ml無水四氫呋喃中的溶液里，加入1.29g(7.9mmol)羰基二咪唑于12ml四氫呋喃中的溶液。在室溫下1小時(shí)后，加入5ml哌啶并在室溫下攪拌30分鐘。蒸去其溶劑，加入40ml水，用乙酸乙酯(50ml×2)萃取。用硫酸鈉干燥有機(jī)相并蒸去其溶劑。得到1.89g油狀產(chǎn)物。
8.2.1-(哌啶-1-基羰基)-5，6-二氫-4H-噻嗯并[3，4-c]吡咯三氟乙酸鹽1.86g(5.5mmol)1-(哌啶-1-基羰基)-5，6-二氫-4H-噻嗯并[3，4-c]吡咯-5-羧酸1，1-二甲基乙酯在10ml三氟乙酸中的溶液，于溫度約0℃下攪拌30分鐘，然后蒸去其溶劑，得到1.96g油狀產(chǎn)物。實(shí)施例91-乙?；?5，6-二氫-4H-噻嗯并[3，4-c]吡咯三氟乙酸鹽9.1.1-(1-羥基-1-乙基)-5，6-二氫-4H-噻嗯并[3，4-c]吡咯-5-羧酸1，1-二甲基乙酯在0.72g(7.2mmol)N，N-二異丙基胺在10ml無水四氫呋喃中的溶液里，于0℃加入4.5ml(7.2mmol)1.6M丁基鋰在己烷中的溶液。在30分鐘后，冷卻到-40℃，并加入1.35g(6mmol)5，6-二氫-4H-噻嗯并[3，4-c]吡咯-5-羧酸1，1-二甲基乙酯于10ml四氫呋喃中的溶液。于-40℃1小時(shí)后，冷卻到-70℃，再加入1ml(18mmol)乙醛。然后于室溫下攪拌2小時(shí)，將反應(yīng)混合物倒入30ml飽和氯化銨溶液中，再用乙酸乙酯(50ml×2)萃取。用硫酸鈉干燥有機(jī)相，然后蒸去其溶劑。用乙酸乙酯和己烷混合物(1/4)在硅膠柱上色譜法純化殘余物，得到1.19g油狀產(chǎn)物。
9.2.1-乙?；?5，6-二氫-4H-噻嗯并[3，4-c]吡咯-5-羧酸1，1-二甲基乙酯在5.39g(20mmol)1-(1-羥基-1-乙基)-5，6-二氫-4H-噻嗯并[3，4-c]吡咯-5-羧酸1，1-二甲基乙酯于100ml二氯甲烷中的溶液里，加入1.14ml(20mmol)乙酸。再加5.64g(15mmol)重鉻酸吡啶鎓。在室溫下將混合物攪拌16小時(shí)，然后加入4g硅藻土，過濾并蒸去其溶劑。
在硅膠柱上用乙酸乙酯和己烷混合物(35/65)色譜法純化其殘余物，得到2.16g產(chǎn)物。
熔點(diǎn)119-121℃。
9.3.1-乙?；?5，6-二氫-4H-噻嗯并[3，4-c]吡咯三氟乙酸鹽1.87g(7mmol)1-乙?；?5，6-二氫-4H-噻嗯并[3，4-c]吡咯-5-羧酸1，1-二甲基乙酯在8ml三氟乙酸中的溶液，于溫度約0℃下攪拌30分鐘。然后蒸發(fā)其溶劑，加入20ml乙醚，并過濾。得到1.76g產(chǎn)物。
熔點(diǎn)136-138℃實(shí)施例101-苯甲?；?5，6-二氫-4H-噻嗯并[3，4-c]吡咯三氟乙酸鹽該化合物是采用與實(shí)施例9類似的方法得到的，但用苯甲醛代替乙醛。實(shí)施例111-丙基羰基-5，6-二氫-4H-噻嗯并[3，4-c]吡咯三氟乙酸鹽該化合物是采用與實(shí)施例9的類似方法得到的，但用丁醛代替乙醛。
本發(fā)明的化合物連同其物理特性一并匯集于表I中。
表I d＝分解本發(fā)明的化合物具有α2-拮抗藥理學(xué)活性，并且通過不同的生物試驗(yàn)進(jìn)行了檢驗(yàn)。
1.可樂定對(duì)大鼠輸精管的拮抗按照G.M.Drew在European Journal of Pharmacology 42，123-130(1977)中描述的方法，在30納摩爾哌唑嗪和一微摩爾可卡因存在下，以0.1Hz頻率刺激大鼠輸精管進(jìn)行了這種測(cè)定。
本發(fā)明化合物的pA2為6.5-9.4。
2.3H-可樂定與α2-腎上腺素能受體結(jié)合的拮抗根據(jù)D.A.Greenberg et al.在Life Sci.19，69(1976)中描述的方法，對(duì)制備的大鼠大腦膜進(jìn)行了試驗(yàn)。
在氚標(biāo)記的可樂定(0.05-7nmol/l)存在培育30分鐘后，過濾，并根據(jù)P.B.M.W.Timmermans et al.在European Journalof Pharmacology，70，7，(1981)中描述的方法，對(duì)殘余物的放射性進(jìn)行計(jì)數(shù)。
本發(fā)明化合物的50％抑制濃度為0.02-3.02μmol/l。
生物試驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明化合物具有對(duì)α2型腎上腺素能受體的離體拮抗作用?？紤]到本發(fā)明化合物的藥理學(xué)性質(zhì)，可以使用這些化合物治療糖尿病、肥胖病、低血壓癥、手術(shù)后的麻痹性腸梗阻和/或氣喘。
兔離體的肺動(dòng)脈生物試驗(yàn)證明，本發(fā)明化合物還具有α1拮抗活性。
這些試驗(yàn)是在下列條件下進(jìn)行的將體重為2-3公斤的兔(Fauve de Bourgogne)屠宰放血，然后取出其肺動(dòng)脈，解剖并切成寬1.2-2mm、長(zhǎng)20mm的條。
將這些血管組織條浸沒在生理溶液中(組成(mmol/l)氯化鈉137、氯化鉀2.7、氯化鈣1.8、磷酸二氫鈉0.4、碳酸氫鈉11.9、氯化鎂六水合物1.1、葡萄糖5.9、乙二胺四乙酸二鈉鹽0.027和抗壞血酸0.057)，用95％氧和5％碳酸氣混合物氧化其生理溶液，并保持在溫度37℃下。
然后讓這些條經(jīng)受4g拉力達(dá)4小時(shí)，剛好在試驗(yàn)開始之前降低到2g 。
使用待研究的化合物使該組織收縮，并且用7D型Grass多道生理儀和力換能器記錄下產(chǎn)生的張力。用化合物的累積濃度(從100nmol/1～3mmol/l)繪出兩條濃度-效果曲線，然后，在浴中加入α1-拮抗劑阿夫唑秦，其濃度為1μmol/l，繼續(xù)與組織接觸達(dá)30分鐘，這時(shí)繪出另一條濃度-效果曲線，并且與第二條對(duì)照曲線作比較。
用造成收縮等于最大效果的50％的濃度來測(cè)量α1-拮抗效果。
對(duì)于本發(fā)明的化合物，這種濃度為1.3-2.6μmol/l。
這些結(jié)果表明本發(fā)明的化合物具有對(duì)α1型腎上腺素能受體的離體拮抗性質(zhì)。因此本發(fā)明化合物可以用于治療尿失禁。
本發(fā)明的化合物可以與任何適宜的賦形劑配合成任何適宜的劑型以便口服或非腸道用藥，所述劑型例如是片劑、糖衣丸劑、膠囊劑、溶液劑等。
經(jīng)口服途徑給藥的每天劑量可以是0.1-20mg/kg。
權(quán)利要求
1.通式(I)的5，6-二氫-4H-噻嗯并[3，4-c]吡咯衍生物以及其藥學(xué)上可接受的酸的加成鹽 式中R1代表氰基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基磺?；?、吡啶基、3，4-二甲氧基苯基或者可被一個(gè)或兩個(gè)烷基任意取代的環(huán)丙基；或者代表COR基，其中R是C1-4烷基、苯基或哌啶基；或者代表被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子和/或直鏈或支鏈的C1-4烷基、直鏈或支鏈的C1-4烷氧基或CO2R′(其中R′是直鏈或支鏈的C1-4烷基)取代的苯甲基；或者代表萘甲基。
2.1-甲氧基-5-[(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)甲基]-5，6-二氫-4H-噻嗯并[3，4-c]吡咯二鹽酸鹽。
3.1-甲硫基-5-[(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)甲基]-5，6-二氫-4H-噻嗯并[3，4-c]吡咯二鹽酸鹽。
4.制備權(quán)利要求1所述通式(I)化合物的方法，其特征在于讓式(II)的化合物與2-氯甲基-4，5-二氫-1H-咪唑在諸如二甲基甲酰胺之類的溶劑中，在N，N-二異丙基乙基胺存在下進(jìn)行反應(yīng)， 式中R1如權(quán)利要求1所定義。
5.藥物，其特征在于它由權(quán)利要求1所述的式(I)化合物組成。
6.藥物組合物，其特征在于它含有與任何適宜的賦形劑相配合的根據(jù)權(quán)利要求1所述的式(I)化合物。
7.1-(二羥硼基)-5，6-二氫-4H-噻嗯并[3，4-c]吡咯-5-羧酸1，1-二甲基乙酯，作為制備式(I)化合物的合成中間體，式(I)中R1代表C1-4烷氧基、吡啶基或3，4-二甲氧基苯基。
全文摘要
通式(I)的5，6-二氫-4H-噻嗯并[3，4-c]吡咯衍生物及其藥學(xué)上可接受的酸的加成鹽和它們?cè)谥委煂W(xué)中的應(yīng)用，式中R
文檔編號(hào)A61P3/10GK1117970SQ9510547
公開日1996年3月6日 申請(qǐng)日期1995年5月9日 優(yōu)先權(quán)日1994年5月10日
發(fā)明者M·貝多亞祖里塔, J·A·迪阿茲馬丁, G·德爾索莫倫諾, U·馬丁埃斯庫德羅佩雷茲, M·D·希米內(nèi)巴古恩諾, M·羅曼內(nèi)費(fèi)拉 申請(qǐng)人:合成實(shí)驗(yàn)室公司