專利名稱：抗焦慮并促進(jìn)睡眠的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于制藥領(lǐng)域，涉及一種藥物組合物。
背景技術(shù)：
焦慮癥是一種以持續(xù)性緊張、擔(dān)心、恐懼或發(fā)作性驚恐為特征的情緒障礙，伴有植物神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和運(yùn)動(dòng)不安等行為特征，包括廣泛性焦慮癥(慢性焦慮癥)和發(fā)作性驚恐狀態(tài)(急性焦慮癥)。焦慮癥在中醫(yī)中歸屬于情志病范疇，被認(rèn)為是由于情志不舒、氣機(jī)郁滯所引起。多思善慮容易傷脾，進(jìn)而易引發(fā)血、痰、熱、食等的郁結(jié)，因此，焦慮癥往往伴發(fā)多種軀體癥狀。例如，患焦慮癥的患者都有程度不同的睡眠障礙，又稱焦慮性失眠，以入睡困難為最突出的臨床癥狀，還有頻繁覺(jué)醒、體虛多夢(mèng)、夢(mèng)中驚醒后出現(xiàn)恐懼感等癥狀。對(duì)于焦慮癥，中醫(yī)提倡治療與調(diào)理相結(jié)合，疏肝、益腎、健脾，寧心安神，調(diào)理氣血，平衡陰陽(yáng)；同時(shí)，改善腦組織的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)，消除神經(jīng)細(xì)胞因能量消耗而產(chǎn)生的功能紊亂，以達(dá)到降低大腦皮層的病態(tài)興奮性、改善睡眠、調(diào)節(jié)機(jī)體功能的目的?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)于焦慮癥及其引起的焦慮性失眠尚無(wú)理想的治療方法，長(zhǎng)期以來(lái)多應(yīng)用鎮(zhèn)靜、安眠藥物如安定、丁螺環(huán)酮、氟西汀等，雖對(duì)癥狀有一定的改善作用，但仍存在著療效反跳和藥物毒副作用等問(wèn)題，效果不佳。

發(fā)明內(nèi)容
有鑒于此，本發(fā)明的目的在于提供一種抗焦慮并促進(jìn)睡眠的藥物組合物，配方先進(jìn)，組分之間具有協(xié)同增效作用，抗焦慮和促進(jìn)睡眠效果明顯，且制備方法簡(jiǎn)單。為達(dá)到上述目的，本發(fā)明提供如下技術(shù)方案:` 抗焦慮并促進(jìn)睡眠的藥物組合物，按重量份計(jì)由以下原料制成:黃連4(Γ98份、肉桂Γ50份和氯化鈉0.Γ30份；
其制備方法為:將肉桂粉碎成1(Γ5000目的粉末，備用；將黃連用水、甲醇水溶液、乙醇水溶液、甲醇或乙醇提取，提取液回收溶劑并濃縮至密度為1.l(Tl.40 g/mL，加入氯化鈉，結(jié)晶12 72小時(shí)，6(T10(TC干燥，得黃連提取物-氯化鈉復(fù)合體，再將該復(fù)合體與肉桂粉混合均勻，即得抗焦慮并促進(jìn)睡眠的藥物組合物。黃連為毛茛科植物黃連Coptis chinensis Franch、三角葉黃連Coptisdel to idea C.Y.Cheng et Hsiao 或云連 Coptis teeta Wall.的干燥根莖，味苦，性寒，歸心、脾、胃、肝、膽、大腸經(jīng)，具有清熱燥濕，瀉火解毒的功效。肉桂為樟科植物肉桂Cinnamomum cassia Presl的干燥樹(shù)皮,味辛、甘,性大熱，歸腎、脾、心、肝經(jīng),具有補(bǔ)火助陽(yáng)，引火歸元，散寒止痛，溫通經(jīng)脈的功效。本發(fā)明中，以黃連為君藥，將其與肉桂合理配伍，再輔以適當(dāng)比例的氯化鈉，三者協(xié)同增效，抗焦慮和促進(jìn)睡眠效果明顯，不僅優(yōu)于黃連、肉桂和氯化鈉中任一種的單獨(dú)作用，也優(yōu)于黃連和肉桂的聯(lián)合作用。以黃連提取物代替黃連與肉桂和氯化鈉混合制備抗焦慮和促進(jìn)睡眠的藥物組合物，不僅有利于黃連活性成分的吸收，起效速度快，生物利用度高，抗焦慮和促進(jìn)睡眠的效果更好，而且，所得藥物組合物的有效成分含量增加而體積顯著減小，既利于后續(xù)制劑，又利于患者攜帶和服用，依從性好。研究中還發(fā)現(xiàn)，將黃連提取液直接回收溶劑后得到的提取物為粘稠膏狀物，一方面，干燥時(shí)容易結(jié)塊，導(dǎo)致干燥時(shí)間延長(zhǎng)，活性成分損失嚴(yán)重；另一方面，干燥后結(jié)塊、發(fā)硬的黃連提取物必須經(jīng)粉碎后才能與肉桂粉和氯化鈉混勻。而將黃連提取液回收部分溶劑并濃縮至密度為1.l(Tl.40 g/mL，加入氯化鈉并放置一定時(shí)間后，稠膏會(huì)轉(zhuǎn)變成顆粒狀結(jié)晶，不僅容易干燥，縮短干燥時(shí)間，避免活性成分的損失，而且干燥后變?yōu)榕钏傻念w粒狀固體，不需粉碎即可直接與肉桂粉混合制備抗焦慮并促進(jìn)睡眠的藥物組合物，縮短生產(chǎn)周期、降低生產(chǎn)成本。所述抗焦慮并促進(jìn)睡眠的藥物組合物的優(yōu)選配方如下:
優(yōu)選配方1:按重量份計(jì)由黃連98份、肉桂I份和氯化鈉0.1份制成。優(yōu)選配方2:按重量份計(jì)由黃連40份、肉桂50份和氯化鈉10份制成。優(yōu)選配方3:按重量份計(jì)由黃連40份、肉桂30份和氯化鈉30份制成。優(yōu)選配方4:按重量份計(jì)由黃連90份、肉桂9份和氯化鈉0.2份制成。其中，優(yōu)選配方4為最佳配方。所述抗焦慮 并促進(jìn)睡眠的藥物組合物的優(yōu)選制備方法如下:
優(yōu)選制備方法1:將肉桂粉碎成10目的粉末，備用；以水為溶劑提取黃連，1(T35°C條件下提取2次，每次溶劑加入量按黃連Ig加入溶劑20ml計(jì)，每次提取24小時(shí)，合并提取液，回收溶劑并濃縮至密度為1.10 g/mL，加入氯化鈉，結(jié)晶12小時(shí)，100°C干燥，得黃連提取物-氯化鈉復(fù)合體，再將該復(fù)合體與肉桂粉混合均勻，即得抗焦慮并促進(jìn)睡眠的藥物組合物。優(yōu)選制備方法2:將肉桂粉碎成5000目的粉末，備用；以甲醇為溶劑提取黃連，回流提取5次，每次溶劑加入量按黃連Ig加入溶劑Iml計(jì)，每次提取10小時(shí)，合并提取液，回收溶劑并濃縮至密度為1.40 g/mL，加入氯化鈉，結(jié)晶72小時(shí)，60°C干燥，得黃連提取物-氯化鈉復(fù)合體，再將該復(fù)合體與肉桂粉混合均勻，即得抗焦慮并促進(jìn)睡眠的藥物組合物。優(yōu)選制備方法3:將肉桂粉碎成500目的粉末，備用；以體積分?jǐn)?shù)為70%的甲醇水溶液為溶劑提取黃連，回流提取4次，每次溶劑加入量按黃連Ig加入溶劑5ml計(jì)，每次提取5小時(shí)，合并提取液，回收溶劑并濃縮至密度為1.20 g/mL，加入氯化鈉，結(jié)晶24小時(shí)，80°C干燥，得黃連提取物-氯化鈉復(fù)合體，再將該復(fù)合體與肉桂粉混合均勻，即得抗焦慮并促進(jìn)睡眠的藥物組合物。優(yōu)選制備方法4:將肉桂粉碎成100目的粉末，備用；以體積分?jǐn)?shù)為30%的甲醇水溶液為溶劑提取黃連，50°C提取3次，每次溶劑加入量按黃連Ig加入溶劑IOml計(jì)，每次提取0.1小時(shí)，合并提取液，回收溶劑并濃縮至密度為1.30 g/mL，加入氯化鈉，結(jié)晶48小時(shí)，90°C干燥，得黃連提取物-氯化鈉復(fù)合體，再將該復(fù)合體與肉桂粉混合均勻，即得抗焦慮并促進(jìn)睡眠的藥物組合物。優(yōu)選制備方法5:將肉桂粉碎成200目的粉末，備用；以體積分?jǐn)?shù)為70%的乙醇水溶液為溶劑提取黃連，回流提取3次，每次溶劑加入量按黃連Ig加入溶劑6ml計(jì)，每次提取I小時(shí)，合并提取液，回收溶劑并濃縮至密度為1.30 g/mL，加入氯化鈉，結(jié)晶36小時(shí)，70°C干燥，得黃連提取物-氯化鈉復(fù)合體，再將該復(fù)合體與肉桂粉混合均勻，即得抗焦慮并促進(jìn)睡眠的藥物組合物。
其中，優(yōu)選制備方法5為最佳制備方法。采用上述優(yōu)選配方4和優(yōu)選制備方法5制得的藥物組合物，其抗焦慮和促進(jìn)睡眠的效果最好。本發(fā)明的抗焦慮并促進(jìn)睡眠的藥物組合物可進(jìn)一步按照藥物制劑的常規(guī)方法制成適用于臨床使用的各種劑型，包括但不限于散劑、顆粒劑、膠囊劑、丸劑(素丸或包衣丸)
坐寸ο本發(fā)明的有益效果在于:本發(fā)明提供了一種抗焦慮并促進(jìn)睡眠的藥物組合物，配方先進(jìn)，黃連、肉桂和氯化鈉三者之間具有協(xié)同增效作用，抗焦慮和促進(jìn)睡眠效果明顯，優(yōu)于黃連、肉桂和氯化鈉中任一種的單獨(dú)作用，也優(yōu)于黃連與肉桂的聯(lián)合作用。同時(shí)，以黃連提取物替代黃連與肉桂和氯化鈉混合制備抗焦慮和促進(jìn)睡眠的藥物組合物，不僅有利于黃連活性成分的吸收，起效速度快，生物利用度高，抗焦慮和促進(jìn)睡眠的效果更好，而且所得藥物組合物的有效成分含量增加而體積顯著減小，更利于 后續(xù)制劑，患者攜帶和服用也更方便。此外，在黃連提取液的濃縮液中加入氯化鈉，放置一段時(shí)間結(jié)晶后再干燥，不僅干燥時(shí)間顯著縮短，確保干燥過(guò)程中活性成分無(wú)損失，而且干燥后可不經(jīng)粉碎直接與肉桂粉混合制備藥物組合物，從而簡(jiǎn)化了生產(chǎn)工藝，縮短了生產(chǎn)周期，提高了活性成分的含量，降低了生產(chǎn)成本。
具體實(shí)施例方式為了使本發(fā)明的目的、技術(shù)方案和有益效果更加清楚，下面對(duì)本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例進(jìn)行詳細(xì)的描述。實(shí)施例1、抗焦慮并促進(jìn)睡眠的藥物組合物的制備 配方如下:
配方1:黃連98g、肉桂lg、氯化鈉0.lg。配方2:黃連40g、肉桂50g、氯化鈉10g。配方3:黃連40g、肉桂30g、氯化鈉30g。配方4:黃連90g、肉桂9g、氯化鈉0.2g。制備方法如下:
制備方法1:按配方稱取黃連、肉桂和氯化鈉；將配方量的肉桂粉碎成10目的粉末，備用；將配方量的黃連用水于室溫下提取2次，每次加水量按Ig黃連加入20ml水計(jì)，每次提取24小時(shí)，合并2次提取液，回收溶劑并濃縮至密度為1.10 g/mL，加入氯化鈉，結(jié)晶12小時(shí)，100°C干燥，得黃連提取物-氯化鈉復(fù)合體，再將該復(fù)合體與肉桂粉混合均勻，即得抗焦慮并促進(jìn)睡眠的藥物組合物。制備方法2:按配方稱取黃連、肉桂和氯化鈉；將配方量的肉桂粉碎成5000目的粉末，備用；將配方量的黃連用甲醇回流提取5次，每次甲醇用量按Ig黃連加入Iml甲醇計(jì)，每次提取10小時(shí)，合并提取液，回收溶劑并濃縮至密度為1.40 g/mL，加入氯化鈉，結(jié)晶72小時(shí)，60°C干燥，得黃連提取物-氯化鈉復(fù)合體，再將該復(fù)合體與肉桂粉混合均勻，即得抗焦慮并促進(jìn)睡眠的藥物組合物。制備方法3:按配方稱取黃連、肉桂和氯化鈉；將配方量的肉桂粉碎成500目的粉末，備用；將配方量的黃連用體積分?jǐn)?shù)為70%的甲醇水溶液回流提取4次，每次甲醇水溶液的用量按Ig黃連加入5ml甲醇水溶液計(jì)，每次提取5小時(shí)，合并提取液，回收溶劑并濃縮至密度為1.20 g/mL，加入氯化鈉，結(jié)晶24小時(shí)，80°C干燥，得黃連提取物-氯化鈉復(fù)合體，再將該復(fù)合體與肉桂粉混合均勻，即得抗焦慮并促進(jìn)睡眠的藥物組合物。制備方法4:按配方稱取黃連、肉桂和氯化鈉；將配方量的肉桂粉碎成100目的粉末，備用；將配方量的黃連用體積分?jǐn)?shù)為30%的甲醇水溶液于50°C提取3次，每次甲醇水溶液的用量按Ig黃連加入IOml甲醇水溶液計(jì)，每次提取0.1小時(shí)，合并提取液，回收溶劑并濃縮至密度為1.30 g/mL，加入氯化鈉，結(jié)晶48小時(shí)，90°C干燥，得黃連提取物-氯化鈉復(fù)合體，再將該復(fù)合體與肉桂粉混合均勻，即得抗焦慮并促 進(jìn)睡眠的藥物組合物。制備方法5:按配方稱取黃連、肉桂和氯化鈉；將配方量的粉碎成200目的粉末，備用；將配方量的黃連用體積分?jǐn)?shù)為70%的乙醇水溶液回流提取3次，每次乙醇水溶液的用量按Ig黃連加入6ml乙醇水溶液計(jì)，每次提取I小時(shí)，合并提取液，回收溶劑并濃縮至密度為
1.30 g/mL，加入氯化鈉，結(jié)晶36小時(shí)，70°C干燥，得黃連提取物-氯化鈉復(fù)合體，再將該復(fù)合體與肉桂粉混合均勻，即得抗焦慮并促進(jìn)睡眠的藥物組合物。分別按上述配方f 4，采用制備方法I飛制得20種抗焦慮并促進(jìn)睡眠的藥物組合物。實(shí)施例2、抗焦慮并促進(jìn)睡眠的藥物組合物的效果驗(yàn)證
I)取實(shí)施例1按配方廣4、制備方法I飛制得的20種抗焦慮并促進(jìn)睡眠的藥物組合物，分別加水制成500mL的藥液(每mL含生藥0.2g)，作為實(shí)驗(yàn)藥物f 20。2)另按下述方法制備對(duì)照藥物I飛:
對(duì)照藥物1:取黃連100g，用體積分?jǐn)?shù)為70%的乙醇水溶液600mL回流提取3次，每次提取I小時(shí)，回收溶劑，加水制成500mL的藥液(每mL含生藥0.2g)。對(duì)照藥物2:取肉桂100g，粉碎成200目的粉末，加水制成500mL的藥液(每mL含生藥0.2g)。對(duì)照藥物3:取氯化鈉100g，加水制成500mL的藥液海mL含生藥0.2g)。對(duì)照藥物4:取黃連90g和肉桂10g，分別粉碎成100目的粉末，混勻，加水制成5OOmL的藥液(每mL含生藥0.2g)。對(duì)照藥物5:取黃連90g、肉桂9g和氯化鈉0.2g，分別粉碎成100目的粉末，混勻，加水制成500mL的藥液(每mL含生藥0.2g)。3)選取潔凈級(jí)小鼠260只，平衡喂養(yǎng)3天后，隨機(jī)分為26組:20組作為實(shí)驗(yàn)組，分別灌喂實(shí)驗(yàn)藥物廣20 ；5組作為對(duì)照組，分別灌喂對(duì)照藥物I飛；1組作為陰性對(duì)照組，灌喂蒸餾水；各組小鼠每只每天按lmL/kg灌喂，連續(xù)灌喂5天。第5天給藥后，取各組小鼠進(jìn)行十字架迷宮試驗(yàn)，觀察小鼠抗焦慮行為(10分鐘)，以開(kāi)臂滯留時(shí)間表示，開(kāi)臂滯留時(shí)間越長(zhǎng)，抗焦慮效果越好；然后，按50mg/kg的劑量給小鼠皮下注射戊巴比妥鈉，觀察小鼠睡眠時(shí)間和入睡誘導(dǎo)期的長(zhǎng)短，睡眠時(shí)間越長(zhǎng)，入睡誘導(dǎo)期越短，抗失眠效果越好。結(jié)果如表I所示。表I抗焦慮并促進(jìn)睡眠的藥物組合物的效果驗(yàn)證
權(quán)利要求
1.焦慮并促進(jìn)睡眠的藥物組合物，其特征在于，按重量份計(jì)由以下原料制成:黃連40^98份、肉桂1 50份和氯化鈉0.Γ30份；其制備方法為:將肉桂粉碎成10 5000目的粉末，備用；將黃連用水、甲醇水溶液、乙醇水溶液、甲醇或乙醇提取，提取液回收溶劑并濃縮至密度為1.l(Tl.40 g/mL，加入氯化鈉，結(jié)晶12 72小時(shí)，6(Tl00°C干燥，得黃連提取物-氯化鈉復(fù)合體，再將該復(fù)合體與肉桂粉混合均勻，即得抗焦慮并促進(jìn)睡眠的藥物組合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗焦慮并促進(jìn)睡眠的藥物組合物，其特征在于，按重量份計(jì)由以下原料制成:黃連98份、肉桂I份和氯化鈉0.1份。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗焦慮并促進(jìn)睡眠的藥物組合物，其特征在于，按重量份計(jì)由以下原料制成:黃連40份、肉桂50份和氯化鈉10份。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗焦慮并促進(jìn)睡眠的藥物組合物，其特征在于，按重量份計(jì)由以下原料制成:黃連40份、肉桂30份和氯化鈉30份。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗焦慮并促進(jìn)睡眠的藥物組合物，其特征在于，按重量份計(jì)由以下原料制成:黃連90份、肉桂9份和氯化鈉0.2份。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5任一項(xiàng)所述的抗焦慮并促進(jìn)睡眠的藥物組合物，其特征在于，其制備方法為:將肉桂粉碎成10目的粉末，備用；以水為溶劑提取黃連，1(T35°C條件下提取2次，每次溶劑加入量按黃連Ig加入溶劑20ml計(jì)，每次提取24小時(shí)，合并提取液，回收溶劑并濃縮至密度為1.10 g/mL，加入氯化鈉，結(jié)晶12小時(shí)，100°C干燥，得黃連提取物-氯化鈉復(fù)合體，再將該復(fù)合體與肉桂粉混合均勻，即得抗焦慮并促進(jìn)睡眠的藥物組合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至5任一項(xiàng)所述的抗焦慮并促進(jìn)睡眠的藥物組合物，其特征在于，其制備方法為:將肉桂粉碎成5000目的粉末，備用；以甲醇為溶劑提取黃連，回流提取5次，每次溶劑加入量按黃連Ig加入溶劑 Iml計(jì)，每次提取10小時(shí)，合并提取液，回收溶劑并濃縮至密度為1.40 g/mL，加入氯化鈉，結(jié)晶72小時(shí)，60°C干燥，得黃連提取物-氯化鈉復(fù)合體，再將該復(fù)合體與肉桂粉混合 均勻，即得抗焦慮并促進(jìn)睡眠的藥物組合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至5任一項(xiàng)所述的抗焦慮并促進(jìn)睡眠的藥物組合物，其特征在于，其制備方法為:將肉桂粉碎成500目的粉末，備用；以體積分?jǐn)?shù)為70%的甲醇水溶液為溶劑提取黃連，回流提取4次，每次溶劑加入量按黃連Ig加入溶劑5ml計(jì)，每次提取5小時(shí)，合并提取液，回收溶劑并濃縮至密度為1.20 g/mL，加入氯化鈉，結(jié)晶24小時(shí)，80°C干燥，得黃連提取物-氯化鈉復(fù)合體，再將該復(fù)合體與肉桂粉混合均勻，即得抗焦慮并促進(jìn)睡眠的藥物組合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至5任一項(xiàng)所述的抗焦慮并促進(jìn)睡眠的藥物組合物，其特征在于，其制備方法為:將肉桂粉碎成100目的粉末，備用；以體積分?jǐn)?shù)為30%的甲醇水溶液為溶劑提取黃連，50°C提取3次，每次溶劑加入量按黃連Ig加入溶劑IOml計(jì)，每次提取0.1小時(shí)，合并提取液，回收溶劑并濃縮至密度為1.30 g/mL，加入氯化鈉，結(jié)晶48小時(shí)，90°C干燥，得黃連提取物-氯化鈉復(fù)合體，再將該復(fù)合體與肉桂粉混合均勻，即得抗焦慮并促進(jìn)睡眠的藥物組合物。
10.根據(jù)權(quán)利要求1至5任一項(xiàng)所述的抗焦慮并促進(jìn)睡眠的藥物組合物，其特征在于，其制備方法為:將肉桂粉碎成200目的粉末，備用；以體積分?jǐn)?shù)為70%的乙醇水溶液為溶劑提取黃連，回流提取3次，每次溶劑加入量按黃連Ig加入溶劑6ml計(jì)，每次提取I小時(shí)，合并提取液，回收溶劑并濃縮至密度為1.30 g/mL，加入氯化鈉，結(jié)晶36小時(shí)，70°C干燥，得黃連提取物-氯化鈉復(fù)合體，再將該復(fù)合體與肉桂粉混合均勻，即得抗焦慮并促進(jìn)睡眠的藥 物 組合物。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種抗焦慮并促進(jìn)睡眠的藥物組合物，按重量份計(jì)由以下的原料制成黃連40~98份、肉桂1~50份和氯化鈉0.1~30份；其制備方法是將肉桂粉碎成10~5000目的粉末，備用；將黃連用水、甲醇水溶液、乙醇水溶液、甲醇或乙醇提取，提取液回收溶劑并濃縮至密度為1.10~1.40g/mL，加入氯化鈉，結(jié)晶12~72小時(shí)，60~100℃干燥，得黃連提取物-氯化鈉復(fù)合體，再將該復(fù)合體與肉桂粉混勻，即得本發(fā)明的藥物組合物；該組合物中黃連、肉桂和氯化鈉協(xié)同增效，有效成分吸收快，起效快，生物利用度高，抗焦慮和促進(jìn)睡眠效果明顯；此外，該組合物體積小，利于制劑、攜帶和服用、患者依從性好；且制法簡(jiǎn)便、成本低。
文檔編號(hào)A61P25/22GK103083421SQ20131003776
公開(kāi)日2013年5月8日 申請(qǐng)日期2013年1月31日 優(yōu)先權(quán)日2013年1月31日
發(fā)明者葉小利, 李學(xué)剛 申請(qǐng)人:西南大學(xué), 李學(xué)剛