專利名稱：一種甘油果糖氯化鈉注射液及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種甘油果糖氯化鈉注射液及制備方法。
背景技術(shù)：
目前臨床中常用的降低顱內(nèi)壓的藥物有甘露醇注射液，甘油果糖氯化鈉注射液。甘露醇注射液用于治療各種原因引起的腦水腫，降低顱內(nèi)壓，防止腦疝，其降低顱內(nèi)壓的療效確切、起效迅速，維持時間短，主要用于急性疾病患者的治療。臨床使用廣泛，但甘露醇注射液為過飽和溶液，在溫度偏低的情況下，常見到藥液中析出甘露醇晶體，當(dāng)晶體出現(xiàn)時需要將藥液加熱至晶體完全溶解才能使用，而且溶解較慢，臨床使用上不便。
甘油果糖氯化鈉注射液，是一種高滲制劑，通過高滲透性脫水，能使腦水分含量減少，降低顱內(nèi)壓。甘油果糖氯化鈉注射液利尿作用低于甘露醇注射液，可以減輕腎臟負(fù)擔(dān)，所以甘油果糖氯化鈉注射液具有對腎功能損害少和對電解質(zhì)平衡干擾少的特點，使其更宜于用在慢性高顱壓、腎功能不全或需要較長時間脫水的病人。甘油果糖氯化鈉注射液較低溫度下不會出現(xiàn)析出晶體現(xiàn)象，解決了甘露醇注射液低溫析出現(xiàn)象，方便臨床使用。現(xiàn)在市場上的甘油果糖氯化鈉注射液穩(wěn)定性差，主要表現(xiàn)在5-羥甲基糠醛偏高，甚至在生產(chǎn)和貯藏期內(nèi)超標(biāo)，不符合中國藥典的規(guī)定，降低了用藥的安全性。CN102188437A和200510070626. O專利公布的方法生產(chǎn)的甘油果糖氯化鈉注射液穩(wěn)定性差，主要表現(xiàn)在5-羥甲基糠醛偏高，甚至在生產(chǎn)及貯藏期內(nèi)超標(biāo)，不符合中國藥典的規(guī)定，降低了用藥的安全性。CN101991589A中提出使用的穩(wěn)定劑為依地酸二鈉、依地酸鈣鈉、檸檬酸三鈉、檸檬酸鉀，其中依地酸二鈉、依地酸鈣鈉主要用于跟金屬結(jié)合成為穩(wěn)定而可溶的絡(luò)合物，以除去溶液中的金屬離子，檸檬酸三鈉、檸檬酸鉀作為PH穩(wěn)定劑，用于穩(wěn)定PH，對果糖保護(hù)作用有限。我們通過試驗發(fā)現(xiàn)最好的穩(wěn)定劑應(yīng)為亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉，可有效減緩5-羥甲基糠醛的產(chǎn)生。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提出一種甘油果糖氯化鈉注射液及制備方法，解決了其穩(wěn)定性問題，保證用藥安全。本發(fā)明提出的甘油果糖氯化鈉注射液的各原料、輔料組成的重量/體積比為
甘汕6%-14% Cg/ml)
果糖3%-7% (g/ml)
氣化鈉(X5%-.5% (g/ml)
穩(wěn)定劑0.04%-0.08% (g/ml)
活ft炭0Λ2%-0.2% Cg/ml)pH值調(diào)節(jié)劑適量，使pH值調(diào)節(jié)范圍為3. 0-6. O ；余量為注射用水。本發(fā)明提出的甘油果糖氯化鈉注射液的各原料、輔料組成的重量/體積比為
甘油10% (g/ml)
Il糖5% Cg/ml)
泌化_0.9% (g/ml)
Il趙0.08% (g/ml)
活性炭0/1% (g/ml)pH值調(diào)節(jié)劑適量，使pH值調(diào)節(jié)范圍為4. 2-4. 6 ；余量為注射用水。其中所述的穩(wěn)定劑為亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉中一種，優(yōu)選亞硫酸氫鈉。所述的pH值調(diào)節(jié)劑為鹽酸、硫酸、亞硫酸、檸檬酸、乳酸中一種，優(yōu)選鹽酸。pH值調(diào)節(jié)范圍為3. 0-6. 0，優(yōu)選4. 2-4. 6。本發(fā)明所述的甘油果糖氯化鈉注射液的制備方法如下( I)按比例稱取各原料和輔料，備用；(2)將甘油、氯化鈉加入注射用水總量的20%_95%溶解；(3)向上述溶液中加入穩(wěn)定劑溶解后，加入果糖溶解；(4)向上述溶液中加入pH值調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值為3. 0-6.0，加注射用水至全量，力口入活性炭，攪拌混勻，測定甘油、氯化鈉、果糖標(biāo)示含量在95. 0-105. 0% ；(5)將上述藥液粗濾，精濾，灌裝，封口，濕熱滅菌H) ^ 8，燈檢，包裝。本發(fā)明所述的甘油果糖氯化鈉注射液的制備方法優(yōu)選如下( I)按比例稱取各原料和輔料，備用；(2)將甘油、氯化鈉加入注射用水總量的50%溶解；(3)向上述溶液中加入穩(wěn)定劑溶解后，加入果糖溶解；(4)向上述溶液中加入pH值調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值為4. 2-4. 6，加注射用水至全量，力口入活性炭，攪拌混勻，測定甘油、氯化鈉、果糖標(biāo)示含量在95. 0-105. 0% ；(5)將上述藥液粗濾，精濾，灌裝，封口，121°C濕熱滅菌8分鐘，燈檢，包裝。本發(fā)明中，穩(wěn)定劑的用量、滅菌條件以及注射液的pH值對最終產(chǎn)品的性能指標(biāo)都存在至關(guān)重要的影響。穩(wěn)定劑能夠減緩5-羥甲基糠醛的產(chǎn)生，發(fā)明人經(jīng)過多次試驗摸索發(fā)現(xiàn)穩(wěn)定劑只能適當(dāng)加入，加入量過少起不到穩(wěn)定作用；加入量過多容易造成PH值下降較嚴(yán)重，對控制溶液的PH值帶來較大的困難，pH值下降反過來又會加速果糖降解。本發(fā)明在固定的滅菌條件以及PH值條件下，采用亞硫酸氫鈉為穩(wěn)定劑對其用量進(jìn)行了考察并測定5-羥甲基糠醛含量，試驗結(jié)果如表I。表I亞硫酸氫鈉用量選擇試驗
權(quán)利要求
1.一種甘油果糖氯化鈉注射液，其特征在于該注射液的各原料、輔料組成的重量/體積比為甘_6%-14% (g/ml)果糖3%-7% (g/ml) 氣化鈉0.5%-1.5% (g/ml) 穩(wěn)定劑0.04%-0.08% (g/ml) 活性炭0.02%-0.2% (g/ml) pH值調(diào)節(jié)劑適量，使pH值調(diào)節(jié)范圍為3. 0-6. O ； 余量為注射用水； 所述的穩(wěn)定劑為亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉中的一種。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的甘油果糖氯化鈉注射液，其特征在于該注射液的原料、輔料組成的重量/體積比為甘_10% Cg/ml) 賴5% (g/ml) -錄 化_0—9% (g/ml) Il定劑0.08% (g/ml)活件炎0.1% (g/ml) pH值調(diào)節(jié)劑適量，使pH值調(diào)節(jié)范圍為4. 2-4. 6 ； 余量為注射用水； 所述的穩(wěn)定劑為亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉中的一種。
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的甘油果糖氯化鈉注射液，其特征在于所述的pH值調(diào)節(jié)劑為鹽酸、硫酸、亞硫酸、檸檬酸、乳酸中的一種。
4.制備權(quán)利要求I或2所述的甘油果糖氯化鈉注射液，其特征在于其具體步驟為 (1)按比例稱取各原料和輔料，備用； (2)將甘油、氯化鈉加入注射用水總量的20%-95%溶解； (3)向上述溶液中加入穩(wěn)定劑溶解后，加入果糖溶解； (4)向上述溶液中加入pH值調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值為3.0-6. O,加注射用水至全量，加入活性炭，攪拌混勻，測定甘油、氯化鈉、果糖標(biāo)示含量在95. 0-105. 0% ； (5)將上述藥液粗濾，精濾，灌裝，封口，濕熱滅菌H)^ 8，燈檢，包裝。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的甘油果糖氯化鈉注射液的制備方法，其特征在于其具體步驟為 (1)按比例稱取各原料和輔料，備用； (2)將甘油、氯化鈉加入注射用水總量的50%溶解； (3)向上述溶液中加入穩(wěn)定劑溶解后，加入果糖溶解； (4)向上述溶液中加入pH值調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值為4.2-4. 6，加注射用水至全量，加入活性炭，攪拌混勻，測定甘油、氯化鈉、果糖標(biāo)示含量在95. 0-105. 0% ； (5)將上述藥液粗濾，精濾，灌裝，封口，121°C濕熱滅菌8分鐘，燈檢，包裝。
6.根據(jù)權(quán)利要求4或5所述的甘油果糖氯化鈉注射液的制備方法，其特征在于所述的穩(wěn)定劑為亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉中的一種。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的甘油果糖氯化鈉注射液的制備方法，其特征在于所述的穩(wěn)定劑為亞硫酸氫鈉。
全文摘要
本發(fā)明提出了一種全新的甘油果糖氯化鈉注射液以及與之相適應(yīng)的制備方法，通過添加適量的穩(wěn)定劑，并通過采用相應(yīng)的滅菌條件和pH值的控制，解決了甘油果糖氯化鈉注射液不能耐受F0≥8的滅菌問題，并很好地解決了本品在生產(chǎn)及貯藏過程中注射液的5-羥甲基糠醛易超標(biāo)的問題，本發(fā)明所制得的產(chǎn)品的穩(wěn)定性明顯優(yōu)于市售產(chǎn)品，5-羥甲基糠醛得到了有效控制。
文檔編號A61P9/12GK102652755SQ20121014333
公開日2012年9月5日 申請日期2012年5月10日 優(yōu)先權(quán)日2012年5月10日
發(fā)明者劉偉, 厲夫奎, 蘇瑛, 蔣友偉 申請人:山東潔晶藥業(yè)有限公司